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Nature:实验动物与细胞也要“性别平等”

来源:生物360 2014-05-21 11:51

二十多年前,美国国家卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)宣布成立女性健康研究办公室(the Office of Research on Women's Health,ORWH)。从那时起,国会中关于女性问题的会议、女性健康促进团体和NIH的科学家们达成了一个共识——将女性排除在临床研究之外,是女性,也是科学的损失。1993年,NIH复兴法案要求所有由NIH资助的临床研究,必须包含女性参与者。

今天,NIH资助的临床研究中有超过半数的参与者为女性。在药物对男女的不同影响上,我们有了更多的认识。比如低剂量的阿司匹林在男性和女性身上表现出不同的预防效果;在利用唑吡坦治疗失眠时,不同性别的患者需要不同的治疗剂量。

然而,尽管有很多人发出呼吁,但是关于性别平等的倡导却并没有扩展到动物和细胞实验的实验设计和分析过程中。发表的报道中经常会忽略临床前实验中一些基于性别的考量和分析。而审稿者对此经常视而不见。这些实验大量使用雄性实验动物和细胞,这会导致实验结果因为忽略性别差异而出现偏差。这种偏差可能会导致女性在使用某种药物时出现比男性更严重的副作用。另外,实验中缺乏雌性实验动物和细胞,以及对研究结果缺乏依据性别进行的分析,可能也是生物医学领域的临床前研究存在可重复性问题的原因。

现在,NIH正计划采取多种手段,从研究监督、审核、政策上,联合与包括出版商在内的多个利益相关方一起,共同解决这一问题。这项举措意义重大,影响深远,实行难度和花费也不会太大。

性别差异的影响有多大?

目前,有一些专门针对性别差异所造成的影响的科学研究,这些研究有效地填补了动物实验与临床应用之间的空白。其中一个例子就是多发性硬化。女性更易发生多发性硬化,但是与男性患者相比,她们的症状较轻。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)啮齿动物模型是目前广泛使用的多发性硬化动物模型。利用这一研究模型,研究人员发现性别因素对多发性硬化的影响包括了生殖与非生殖因素。雌激素替代疗法被发现有助于EAE啮齿动物的治疗,这一结果证明,雌激素配体可能是一种潜在的神经保护剂,或许可以用来治疗多发性硬化。

另外,性别差异在动物模型和多发性硬化患者身上造成的影响还可能和遗传因素有关。例如,一些Y染色体上的基因似乎对这种疾病有预防作用,而一些X染色体上的基因则会增加疾病发病率。今年早些时候,有研究发现,中枢神经系统的染色体为XY型的小鼠,比XX型的小鼠更容易患上神经退行性疾病。这一发现有助于科学家了解某些疾病,比如帕金森氏病、老年痴呆和中风,在不同性别人群中发病率相差很大的原因。除此以外,遗传因素还和常染色体上的印迹基因有关。母体效应也和多发性硬化的发病率有关。

性别还会影响药物滥用。治疗药物滥用时的干预目标之一就是大脑的应激系统。雌性大鼠在遭遇应激时,神经递质去甲肾上腺素的水平要高于雄性大鼠,意味着雌鼠的应激发应要更剧烈。今年发表的另一项研究指出,女性在服用胍法辛(这种药物会阻碍人体神经系统对应激的反应)后,会出现暂时的对可卡因和酒精依赖性降低,以及焦虑和负面情绪缓解的现象。

一般来说,动物实验中采用雄性动物的原因是为了避免雌性发情周期的干扰。但是荟萃分析结果显示,对大多数研究来说,雌性小鼠在整个激素周期内的各项生理指标变动并不比雄性小鼠大。

体外实验中,细胞系的性别也经常被忽视。男性和女性细胞对于化学和微生物应激子的应答反应是不同的。这种内在差异并不依赖激素,而且会对之后的细胞分化和对性激素的应答反应造成影响。目前已知很多神经状况都具有性别差异。而且细胞培养研究发现,男性(XY)和女性(XX)的神经细胞对很多刺激的反应都是不同的。男性神经细胞对活性氧和兴奋性神经递质更敏感;而女性神经细胞则对促进细胞凋亡的刺激更敏感。研究数据证实,男性和女性神经细胞受不同的细胞凋亡信号调控。这一发现在治疗中风和大脑损伤等方面具有潜在的应用价值。

新政策,消除“性别不平等”

NIH目前正在制定政策,要求今后研究者在上报研究申请时,需同时报告关于平衡临床前实验中动物和细胞性别比例的计划。这一政策将于2014年10月开始实行,同时审核活动和审核要求也会做出相应调整。

2013年,ORWH在查阅了NIH所有涉及性别影响的研究后,发布了一项计划,该计划旨在为同意对原实验进行如下两种改进的研究者提供资金支持:一是同意在实验中增加相反性别的动物或细胞;二是同意在已经包含两种性别的实动物或细胞的验中,增加任意性别的实验材料,以此加强对性别差异造成的影响的分析。尽管这一措施使得NIH可以最大程度地利用现有的研究投资,不过我们希望新的“性别平等”政策实施后,可以不再需要这个措施。

ORWH未来还将会和美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)合作,共同推行专门的性别差异研究计划。这一计划将支持性别对健康影响的跨学科合作,填补基础研究和临床研究之间的空白。此外,这一计划还有助于训练研究人员在实验设计和分析上对于性别因素的考量。

对研究申请进行评审的审核人员也将加入这项新举措。今后,NIH的审核机制会据此作出调整,审核人员将评估申请者的研究计划是否充分比较和分析了不同性别实验动物和细胞的实验数据。另外,NIH还将通过数据挖掘技术监督其资助的临床前实验是否符合“性别平等”原则。(生物谷Bioon.com)

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