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Cell:抑癌基因PTEN的新见解

来源:生物谷 2014-04-28 18:30

2014年4月25日讯 /生物谷BIOON/--15多年前,PTEN基因首次被发现,PTEN基因已被证实在防止许多癌症发生和发展过程中发挥了不可或缺的作用。因此,当PTEN基因丢缺失或突变,恶性细胞可以生长泛滥,癌症发展。

现在Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC)调查人员团队完成的一项新有助于更精确地解释PTEN基因是如何发挥其抗癌作用,以及其丢失或改动如何开启细胞癌变过程。这项新的研究,揭示了PTEN缺失和PTEN基因突变不是同一个概念,这不仅为肿瘤生物学提供了重要基本见解,而且在追求新的癌症疗法方面提供了潜在的新方向。

该研究结果发表于4月24日的Cell杂志,通过揭示两个特定基因突变PTEN调节正常PTEN蛋白肿瘤发挥抑制功能的方式,Pier Paolo Pandolfi博士表明:研究结果表明,不同的PTEN基因突变通过调节PTEN生物学的不同方面,来促进肿瘤的发生。有研究提示,携带PTEN突变癌症病人比PTEN缺失癌症患者的预后更差。现在,使用小鼠模型,能够证明这是真实情况。因为PTEN基因突变在各类肿瘤是极其频繁的,这一发现可能有助于为个性化癌症治疗铺平道路。

PTEN基因编码一种蛋白质,它作为一个磷酸酶,给其它蛋白去除磷酸盐。PTEN基因作用于多个癌症相关蛋白,因此,当PTEN去除蛋白磷酸盐,它是作为一种肿瘤抑制基因,以预防癌症。当PTEN基因发生突变,它会失去这种抑制能力,促癌蛋白质会被“原封不动”。这项新研究意外地表明PTEN突变蛋白不仅导致功能受损(失去其酶功能),还会影响正常PTEN蛋白功能,因而PTEN获得了“致瘤性”功能。

研究试图比较PTEN基因突变与PTEN缺失两种情况,第一作者Antonella Papa解释说:我们想知道,当PTEN基因不表达与PTEN表达但其编码序列发生突变两种情况下,癌症结果是否不同,研究发现答案是肯定的。

科学团队创建几个遗传修饰小鼠系,以模仿人类癌症患者中发现的PTEN突变。所有的老鼠(和人类)都有PTEN基因的两个副本,Papa说:在我们的研究中,转基因小鼠包含PTEN基因的一个拷贝(这一基因拷贝携带癌症相关的基因突变(PTENC124S或PTENG129E))和PTEN的一个普通副本。另一些老鼠有正常的PTEN基因,只有一个副本,第二个副本被去除。

研究人员发现,PTEN单一变异副本小鼠比PTEN副本删除的小鼠肿瘤多发。他们还发现,PTENC124S或PTENG129E产生的突变蛋白结合并抑制由PTEN基因正常拷贝生成的PTEN蛋白的功能。

这是非常令人惊讶,Papa说:我们发现,突变PTEN基因作为二聚体(2-蛋白质复合物),并以一种新的构象存在,突变蛋白可以防止正常蛋白正常工作。在分子水平上,她补充说,这会导致PTEN靶标蛋白Akt的活化增加,Akt是一种调节细胞生长,分裂和新陈代谢信号通路的一部分,当PTEN被抑制,Akt蛋白通路变得过度活跃。因此,作者说,针对Akt和其途径可能是一种有效治疗PTEN突变患者的策略。(生物谷Bioon.com)

 

Cancer-Associated PTEN Mutants Act in a Dominant-Negative Manner to Suppress PTEN Protein Function

Antonella Papa,et al.

PTEN dysfunction plays a crucial role in the pathogenesis of hereditary and sporadic cancers. Here, we show that PTEN homodimerizes and, in this active conformation, exerts lipid phosphatase activity on PtdIns(3,4,5)P3. We demonstrate that catalytically inactive cancer-associated PTEN mutants heterodimerize with wild-type PTEN and constrain its phosphatase activity in a dominant-negative manner. To study the consequences of homo- and heterodimerization of wild-type and mutant PTEN in vivo, we generated Pten knockin mice harboring two cancer-associated PTEN mutations (PtenC124S and PtenG129E). Heterozygous PtenC124S/+ and PtenG129E/+ cells and tissues exhibit increased sensitivity to PI3-K/Akt activation compared to wild-type and Pten+/? counterparts, whereas this difference is no longer apparent between PtenC124S/? and Pten?/? cells. Notably, Pten KI mice are more tumor prone and display features reminiscent of complete Pten loss. Our findings reveal that PTEN loss and PTEN mutations are not synonymous and define a working model for the function and regulation of PTEN.

 

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