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Nature Chem. Biol.:科学家揭示新型蛋白质翻译后修饰并鉴定出63个组蛋白密码

来源:生物谷 2014-04-22 16:45

随着人们对蛋白质功能和生物学机制的研究的逐步深入,蛋白质翻译后修饰的重要性与日俱增。比如磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化和糖基化等翻译后修饰是真核细胞生物调节蛋白质发挥生物学功能的重要方式,对发育、代谢、疾病等众多生理过程均起到关键的调控作用。过去十年来, 50%以上的重磅抗癌药物(年销售额超过10亿美元)的作用靶点是磷酸化调节酶。这些组蛋白的翻译后修饰密码,因其会影响基因的转录,是表观遗传调控的核心部分,对于许多生物过程和疾病发生有着至关重要的影响。近日,芝加哥大学赵英明课题组在化学类顶级杂志Nature子刊《Nature Chemical Biology》上报道了一种新型的组蛋白翻译后修饰密码--赖氨酸二羟基异丁酰化,并指出组蛋白H4K8上的二羟基异丁酰化对精子细胞的分化起到重要的调控作用。这是继发现丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰化和戊二酸酰化修饰密码后又一重大发现。这一工作是赵英明课题组和法国格勒诺布尔第一大学的Saadi Khochbin教授,加州大学圣地亚哥分校的任兵教授,以及洛克菲勒大学的C. David Allis教授共同完成,戴伦治博士是文章的第一作者,赵英明教授是通讯作者。

在该工作中,赵英明课题组综合运用化学和生物化学等方法发现并且系统地证明了从原核生物到高等哺乳动物的组蛋白上普遍存在着赖氨酸二羟基异丁酰化。这个新型的蛋白质密码存在以下特点:1、修饰位点多。研究人员从组蛋白中鉴定出63个赖氨酸二羟基异丁酰化位点。这一数目远高于已知的组蛋白乙酰化位点数目。63个组蛋白修饰位点是一个相当可观的数目,在乙酰化报道后的40年多年里(1964-2006),全球众多的课题组一共才鉴定了大约100个组蛋白翻译后修饰位点。截至目前为止,赵英明课题组已经鉴定出200多个组蛋白修饰位点。 2、分布广。大多数乙酰化位点主要存在于组蛋白的N-端,而二羟基异丁酰化不仅存在于组蛋白的N-端,而且也广泛存在于组蛋白的C-端。3、丰度高。基于SILAC技术的定量分析表明,组蛋白赖氨酸二羟基异丁酰化位点的丰度比一些已报道的具有生物学功能的乙酰化位点高。4、动态变化。研究人员比较了细胞有丝分裂的不同时期、精子细胞减数分裂的不同阶段以及四膜虫的大核和小核中的二羟基异丁酰化的变化,结果表明二羟基异丁酰化在这些生物学过程中处于动态变化状态。研究人员进一步运用免疫荧光,免疫组织化学和ChIP-seq技术对精子发育过程中组蛋白H4K8上的乙酰化和二羟基异丁酰化进行了研究,发现在精母细胞中,特别是在减数分裂后期的圆精细胞中,H4K8二羟基异丁酰化比乙酰化对精子发育过程中的相关基因具有更加广泛的调控功能,这为今后其生物学功能研究奠定了基础。

蛋白赖氨酸翻译后修饰是目前生命科学领域的前沿和研究的热点之一。各种各样的赖氨酸修饰密码的发现不仅不是多余,反而更体现了这些调控密码在生命发育过程和基因调控中的复杂性和多样性。鉴定疾病发展早期蛋白质翻译后修饰的位点,对于疾病诊断和治疗可能有着重要的指导意义。此外,随着调节这些赖氨酸修饰的酶的发现,这些修饰密码的生物学功能将会得到进一步揭示。(生物谷Bioon.com) 

Lysine 2-hydroxyisobutyrylation is a novel widely distributed active histone mark

Lunzhi Dai, Chao Peng, Emilie Montellier, Zhike Lu, Yue Chen, Haruhiko Ishii, Alexandra Debernardi, Thierry Buchou, Sophie Rousseaux, Fulai Jin, Benjamin R. Sabari, Zhiyou Deng, C. David Allis, Bing Ren, Saadi Khochbin, Yingming Zhao

 

Here we report the identification of a new type of histone mark, lysine 2-hydroxyisobutyrylation (Khib), and 63 human and mouse histone Khib sites, including 27 unique Khib sites without reported lysine acetylation (Kac) and lysine crotonylation (Kcr). This histone mark was initially identified by mass spectrometry (MS) and then exhaustively validated by both chemical and biochemical methods. Histone Khib shows distinct genomic distributions from histone Kac or histone Kcr during male germ cell differentiation. Using ChIP-seq, gene expression analysis and immunodetection, we show that in male germ cells, H4K8hib is associated with active gene transcription, in meiotic and post-meiotic cells. In addition, H4K8ac associated genes are included in and constitute only a sub-fraction of H4K8hib labeled genes. The histone Khib mark is conserved and widely distributed, has high stoichiometry, and induces a large structural change. These findings suggest its critical role on the regulation of chromatin functions.

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