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J Immunol:维生素A有助提高免疫系统对抗肺结核

来源:生物谷 2014-02-26 20:34

2014年2月27日讯 /生物谷BIOON/--结核病是一个重大的全球性问题,每年造成估计有200万人死亡。耐药结核病的上升,世界卫生组织称为“定时炸弹”,由于对抗疾病的高成本,需要新的治疗方法。 

发表在Journal of Immunology杂志上的一项研究中,加州大学洛杉矶分校研究人员调查发现,营养素具有协助免疫系统对抗主要传染病的作用,表明维生素A对防治结核病可发挥重要作用。

加州大学洛杉矶分校研究小组首次描述:通过减少胆固醇在感染结核细胞中的水平,维生素A和一个特定的基因将有助于免疫系统对抗疾病。这是重要的,因为胆固醇是结核病菌的营养需求。如果能减少感染结核病细胞的胆固醇量,也许能够帮助免疫系统更好地应对感染。了解如维生素A等养份如何被免疫系统用来抵抗感染可能提供新的治疗方法。

尽管维生素A以无活性形式(视黄醇)在体内循环,它的活性形式全反式视黄酸负责激活免疫系统。为了研究维生素A这种活性形式在免疫防御中的作用,加州大学洛杉矶分校研究小组首先研究维生素A与相似营养物质维生素D对细胞的影响作用。研究人员认为两种维生素可能使用相同的机制来帮助免疫系统,但并非如此。他们发现,当维生素加入到感染结核病的人血细胞中,只有维生素A减少了细胞的胆固醇水平。

研究人员还发现,维生素A的作用依赖于一个叫做NPC2基因的表达。实验室进一步实验表明,即使受感染的血细胞受维生素A刺激,在细胞不表达NPC2基因的情况下也无法对抗结核病细菌。共同第一作者Elliot Kim表示:我们非常惊讶的是,此过程涉及这个特别的基因,因为它历来与胆固醇的运输相关,和免疫防御不相关。

然而,研究人员解释:胆固醇存储在溶酶体中,溶酶体也发挥抵抗感染不可或缺的作用。如果溶酶体充满胆固醇,它提供细菌所需营养的营养,而不是杀死它。维生素A诱导细胞表达NPC2,这有助于细胞有效地从溶酶体中移除胆固醇使细菌无法获得它。这使得溶酶体再次能有效地杀死细菌。

研究的下一阶段将集中于更好地理解免疫系统如何采用视黄醇——维生素A的失活形式,创建全反式视黄酸,激活感染的细胞对抗结核菌。加州大学洛杉矶分校团队指出,这是一个早期的研究,在建议补充维生素A对抗结核病或其他感染之前,还有更多的研究需要完成。(生物谷Bioon.com)

doi:10.4049/jimmunol.1301686
All-Trans Retinoic Acid–Triggered Antimicrobial Activity against Mycobacterium tuberculosis Is Dependent on NPC2

Matthew Wheelwright, Elliot W. Kim, Megan S. Inkeles, Avelino De Leon, Matteo Pellegrini, Stephan R. Krutzik* and Philip T. Liu*

A role for vitamin A in host defense against Mycobacterium tuberculosis has been suggested through epidemiological and in vitro studies; however, the mechanism is unclear. In this study, we demonstrate that vitamin A–triggered antimicrobial activity against M. tuberculosis requires expression of NPC2. Comparison of monocytes stimulated with all-trans retinoic acid (ATRA) or 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), the biologically active forms of vitamin A and vitamin D, respectively, indicates that ATRA and 1,25D3 induce mechanistically distinct antimicrobial activities. Stimulation of primary human monocytes with ATRA did not result in expression of the antimicrobial peptide cathelicidin, which is required for 1,25D3 antimicrobial activity. In contrast, ATRA triggered a reduction in the total cellular cholesterol concentration, whereas 1,25D3 did not. Blocking ATRA-induced cellular cholesterol reduction inhibits antimicrobial activity as well. Bioinformatic analysis of ATRA- and 1,25D3-induced gene profiles suggests that NPC2 is a key gene in ATRA-induced cholesterol regulation. Knockdown experiments demonstrate that ATRA-mediated decrease in total cellular cholesterol content and increase in lysosomal acidification are both dependent upon expression of NPC2. Expression of NPC2 was lower in caseous tuberculosis granulomas and M. tuberculosis–infected monocytes compared with normal lung and uninfected cells, respectively. Loss of NPC2 expression ablated ATRA-induced antimicrobial activity. Taken together, these results suggest that the vitamin A–mediated antimicrobial mechanism against M. tuberculosis requires NPC2-dependent expression and function, indicating a key role for cellular cholesterol regulation in the innate immune response.

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