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Science:利用RNA干扰技术发现头颈部癌症七个关键基因

来源:生物谷 2014-01-26 20:26

2014年1月26日讯 /生物谷BIOON/--在“追捕”导致癌症的基因突变过程中,有很多的“噪声”。因此,尽管基因测序确定了数百个基因变异与肿瘤相关,但它仍然是一个巨大的挑战,找出哪些实际负责肿瘤的生长和转移。

近日,Rockefeller实验室科学家们创造了一个新的技术,可以剔除“噪音”,消除非关键基因,并确定那些是癌症的关键基因。

运用他们的新技术,以头颈部癌症为例,他们已经发现了七个新的肿瘤抑制基因,其在癌症中的作用是前所未知的。

该技术在实验室用于皮肤肿瘤基因的筛选,是特别有用的,因为它只需要一小部分资源,并且新技术确定基因功能的时间比传统方法所需时间要少得多的。

使用基因敲除小鼠,Daniel Schramek领导者说:新方法可以在短短的五个星期内,利用一个单一的老鼠评估大约300个基因。 研究人员利用RNA干扰技术,他们把短的RNA片段(能够关闭特定基因的功能),连接到高度浓缩的病毒中,然后,使用超声引导注射,而不损伤周围的组织,将病毒注射导入小鼠胚胎囊。

病毒被吸收并整合到微小胚胎单层表面细胞染色体中,Fuchs解释:随着胚胎发育,这层细胞变成皮肤,乳腺和口腔组织,使我们能够有效地,选择性地和迅速地消除这些组织中任何期望基因的表达。

非侵入性方法可避免触发伤口或炎症反应,当小鼠生长,研究人员确定哪些基因关闭时,是促进肿瘤生长的。在我们发现的七个新的肿瘤抑制基因中,最关注的是Myh9,Myh9编码蛋白质肌球蛋白IIA,肌球蛋白IIA调控细胞结构和细胞迁移。

通过进一步的功能研究发现,肌球蛋白IIa对于基因组中肿瘤抑制蛋白质P53的激活也是需要的。该实验室表明,当IIa肌球蛋白基因突变,p53基因不能够在细胞核内发挥功能,“混乱”接踵而至:负责修复受损细胞,杀死肿瘤细胞的基因没有被激活,而浸润性癌三个月内就会蔓延。

研究人员设计了一个策略,以重新激活这些细胞中p53,并在体外研究显示,肿瘤抑制得到恢复。头颈部癌是全球第六大最致命的癌症类型。有趣的是,Myh9在人类头颈部癌症也突变,以及病人肌球蛋白Ⅱa的低表达与预后不良相关。(生物谷Bioon.com)

 

Direct in vivo RNAi screen unveils myosin IIa as a tumor suppressor of squamous cell carcinomas

Hiroyasu Yamamoto, Evan G. Williams, Laurent Mouchiroud, Carles Cantó, Daniel Schramek,et al.

Mining modern genomics for cancer therapies is predicated on weeding out “bystander” alterations (nonconsequential mutations) and identifying “driver” mutations responsible for tumorigenesis and/or metastasis. We used a direct in vivo RNA interference (RNAi) strategy to screen for genes that upon repression predispose mice to squamous cell carcinomas (SCCs). Seven of our top hits—including Myh9, which encodes nonmuscle myosin IIa—have not been linked to tumor development, yet tissue-specific Myh9 RNAi and Myh9 knockout trigger invasive SCC formation on tumor-susceptible backgrounds. In human and mouse keratinocytes, myosin IIa’s function is manifested not only in conventional actin-related processes but also in regulating posttranscriptional p53 stabilization. Myosin IIa is diminished in human SCCs with poor survival, which suggests that in vivo RNAi technology might be useful for identifying potent but low-penetrance tumor suppressors.

 

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