新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » PNAS报道 » PNAS:科学家发现原癌基因活性增加的机制

PNAS:科学家发现原癌基因活性增加的机制

来源:生物谷 2014-01-08 15:17

2014年1月8日讯 /生物谷BIOON/--匹兹堡大学医学院的科学家发现头癌、颈癌的关键原癌基因的活性增加是由于其调控蛋白的突变和功能异常导致的。该结果为治疗头癌、颈癌和其他类型癌症提供了新的治疗药物靶点。相关报道发表在近期的PNAS杂志上。

很多科学家都发现在多种癌细胞中STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)蛋白都有活性增加,并激活下游信号通路的现象。成体组织中,STAT3诱导多种蛋白的表达并促进癌细胞的生存和生长。

该文章的通讯作者Jennifer Grandis博士称,但是直到现在为什么STAT3会活性升高依然是未知的。我们的研究揭示了该蛋白异常活性的一个可能机制,有助于开发新的治疗癌症药物。

STAT3基因突变在头癌和颈癌中事实上是很少见的。所以科学家就寻找与STAT3活性增加相关的其他蛋白的突变。STAT3磷酸化形式是活性形式,也就是说磷酸基团要加入到该蛋白上,所以很多治疗癌症药物通过抑制激酶活性来抑制STAT3的磷酸化。而Grandis博士领导的研究团队独辟蹊径分析了蛋白磷酸酶的活性。

令科学家惊异的是,科学家发现头癌和颈癌细胞中STAT3活性增加是与蛋白磷酸酶家族PTPR的突变相关。通过进一步的计算机模拟和实验室研究,科学家确认了该现象。

Grandis博士解释道,由于蛋白磷酸酶的功能异常,磷酸基团不能从STAT3蛋白上脱离下来,导致STAT3的持续激活。如果能找到补偿PTPR功能的药物就有望通过抑制STAT3的活性来治疗多种癌症。(生物谷Bioon.com)

doi:10.1073/pnas.1319551111

Frequent mutation of receptor protein tyrosine phosphatases provides a mechanism for STAT3 hyperactivation in head and neck cancer

Vivian Wai Yan Lui, Noah D. Peyser, Patrick Kwok-Shing Ng, Jozef Hritz, Yan Zeng, Yiling Lu, Hua Li, Lin Wang, Breean R. Gilbert, Ignacio J. General, Ivet Bahar, Zhenlin Ju, Zhenghe Wang, Kelsey P. Pendleton, Xiao Xiao, Yu Du, John K. Vries, Peter S. Hammerman, Levi A. Garraway, Gordon B. Mills, Daniel E. Johnson, and Jennifer R. Grandis

The underpinnings of STAT3 hyperphosphorylation resulting in enhanced signaling and cancer progression are incompletely understood. Loss-of-function mutations of enzymes that dephosphorylate STAT3, such as receptor protein tyrosine phosphatases, which are encoded by the PTPR gene family, represent a plausible mechanism of STAT3 hyperactivation. We analyzed whole exome sequencing (n = 374) and reverse-phase protein array data (n = 212) from head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs). PTPR mutations are most common and are associated with significantly increased phospho-STAT3 expression in HNSCC tumors. Expression of receptor-like protein tyrosine phosphatase T (PTPRT) mutant proteins induces STAT3 phosphorylation and cell survival, consistent with a “driver” phenotype. Computational modeling reveals functional consequences of PTPRT mutations on phospho-tyrosine–substrate interactions. A high mutation rate (30%) of PTPRs was found in HNSCC and 14 other solid tumors, suggesting that PTPR alterations, in particular PTPRT mutations, may define a subset of patients where STAT3 pathway inhibitors hold particular promise as effective therapeutic agents.

 

温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库