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EMBO J:HDAC1的失活实际加速肿瘤发展

  1. 染色质
  2. 皮肤癌
  3. 组蛋白

来源:生物谷 2013-11-19 21:38

2013年11月20日讯 /生物谷BIOON/--近日,维也纳大学Max F. Perutz实验室和维也纳大学医学院科学家揭示组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)在皮肤肿瘤发展中有着令人吃惊的作用。Christian Seiser和他的团队强调,当使用HDAC抑制剂作为抗癌药物时,必须要小心。

皮肤是人体最大的器官,保护我们免于脱水和外部影响。这是一个自我更新的组织,这意味着,如果我们皮肤受到伤害,例如刮或切割我们的皮肤,新的皮肤细胞会取代旧的损坏的细胞,我们的伤口就会愈合。

在分子水平上,这个过程是由一系列因素控制的,确保正确数量的未分化的祖细胞分化成皮肤细胞,并使他们正确取代旧的损坏细胞。如果在此过程中发生错误,病症包括皮肤肿瘤,就是会发生。非黑色素瘤皮肤癌是人类最常见的肿瘤,急需要了解潜在的分子机制,开发药物治疗这一类型癌症。

已知参与皮肤发展和更新的调控监管机制涉及到染色质修饰过程。基本上,染色质是缠绕一桶状形蛋白(即所谓的组蛋白)的细胞DNA,桶状形组蛋白凝结DNA,这样DNA信息就可以装配到细胞核内。通过附着添加小化学基团,组蛋白形成的桶状结构可以被可逆性修改,这反过来又调节DNA如何紧密缠绕组蛋白。这一过程控制既定时刻细胞内生成什么样的蛋白,也控制着生命早期阶段,什么细胞发育成肌细胞、脑细胞或皮肤细胞。在自我更新组织如皮肤中,染色质修饰也在生命晚期参与调节更换旧的或损坏细胞。

一种染色质修饰因子被称为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC),其中HDAC有18个变异体,这18个变异体在人类中是已知的。HDAC抑制剂已获准用于治疗肿瘤,但大部分这些药物没有特异性作用于这些HDAC变体。在奥地利基因组研究计划GEN-AU赞助的一个项目中,研究人员关注两个变体:HDAC1和HDAC2,根据以往的结果显示,两者是有前途的肿瘤治疗靶标。

Christian Seiser解释:当我们去除小鼠模型系统皮肤中HDAC1和HDAC2两者中的任何一个,并无明显影响。然而,当我们去除HDAC1的全部功能和HDAC2的部分功能,我们看到了严重的发育缺陷和皮肤肿瘤的自发性发生。

他们进一步研究皮肤肿瘤模型系统(由维也纳医科大学癌症研究所Maria Sibilia提供)中HDAC1和HDAC2的功能,发现HDAC1失活实际上加速肿瘤的发展,而HDAC2失活并没有影响。这些结果给研究者带来一个大惊喜,最初曾认为失活或抑制HDAC1将阻止癌症进展,但现在发现,在皮肤癌中,这种情况恰恰相反。

Christian Seiser说:我们的研究结果强调,在HDAC抑制剂可以安全作为治疗药使用前,关键是要理解HDAC变体在不同细胞类型以及不同类型癌症中的不同作用。 (生物谷Bioon.com)

 

Divergent roles of HDAC1 and HDAC2 in the regulation of epidermal development and tumorigenesis

Mircea Winter, et al.

The histone deacetylases HDAC1 and HDAC2 remove acetyl moieties from lysine residues of histones and other proteins and are important regulators of gene expression. By deleting different combinations of Hdac1 and Hdac2 alleles in the epidermis, we reveal a dosage-dependent effect of HDAC1/HDAC2 activity on epidermal proliferation and differentiation. Conditional ablation of either HDAC1 or HDAC2 in the epidermis leads to no obvious phenotype due to compensation by the upregulated paralogue. Strikingly, deletion of a single Hdac2 allele in HDAC1 knockout mice results in severe epidermal defects, including alopecia, hyperkeratosis, hyperproliferation and spontaneous tumour formation. These mice display impaired Sin3A co-repressor complex function, increased levels of c-Myc protein, p53 expression and apoptosis in hair follicles (HFs) and misregulation of HF bulge stem cells. Surprisingly, ablation of HDAC1 but not HDAC2 in a skin tumour model leads to accelerated tumour development. Our data reveal a crucial function of HDAC1/HDAC2 in the control of lineage specificity and a novel role of HDAC1 as a tumour suppressor in the epidermis.

 

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