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PLoS Genet:PSEN1基因变异与ApoE4基因协同增加患阿尔茨海默氏症风险

  1. 基因变异
  2. 阿尔茨海默氏症

来源:生物谷 2013-10-24 20:40

2013年10月24日讯 /生物谷BIOON/--近日,华盛顿大学医学院研究人员已经发现,先前没有被视为阿尔茨海默氏症危险因子的一个基因变异,其实可以增加患阿尔茨海默氏症的几率。当该基因变异与促发疾病风险的其他已知基因变异共同存在时,患阿尔茨海默氏症的几率明显升高。

2013年10月24日讯 /生物谷BIOON/--近日,华盛顿大学医学院研究人员已经发现,先前没有被视为阿尔茨海默氏症危险因子的一个基因变异,其实可以增加患阿尔茨海默氏症的几率。当该基因变异与促发疾病风险的其他已知基因变异共同存在时,患阿尔茨海默氏症的几率明显升高。

相关研究结果发表在PLoS Genetics杂志上,研究作者Carlos Cruchaga博士说:到现在为止,阿尔茨海默氏症基因变异相关研究仅仅发现某一些致病基因,现在我们知道,这些基因变种,特别是一些基因组合变种能大大加强疾病的危险因素,但大多数研究人员还没有重点关注这些组合变异。

研究者测序四组人的阿尔茨海默氏症主要致病基因。第一组人的脑脊髓液中tau蛋白非常高。第二组人脊髓液中β-淀粉样蛋白水平非常低。研究人员还研究tau蛋白非常低以及β-淀粉样蛋白水平非常高的人。

使用tau蛋白以及β-淀粉样蛋白极端水平的个体来识别阿尔茨海默氏症有关的基因变异,Cruchaga说,然后,分析了与风险相关的变种,这时候,研究人员发现一种新的基因变异与疾病其他风险基因变异一同出现时,疾病风险增加。

通过专注于tau蛋白或β-淀粉样蛋白水平很高或很低的人,Cruchaga团队更容易找到潜在危险的基因变异。在这项研究之前,研究人员知道,ApoE4基因进行是已知的迟发性,散发性阿尔茨海默病的遗传风险因素。携带该基因两个副本的高加索人75岁时更容易患上老年痴呆症,比那些携带ApoE3或ApoE2变异的人,患病风险增加10-30倍。

大约40%至65%的阿尔茨海默氏症患者至少有一个ApoE4副本,但最终发展患上老年痴呆症的人至少有三分之一的人没有ApoE4基因,而一些携带两个副本的人也从未罹患疾病。这项研究结果可能有助于解释为什么。

Cruchaga研究小组发现,当人们携带ApoE4的一个副本以及携带一个特殊老年痴呆症基因基因PSEN1变体时,他们罹患阿尔茨海默氏症的风险与携带ApoE4两个副本的人类似。

精神病学助理教授Cruchaga说:在这项研究中,我们确定了以前被认为不太可能有助于病情发展的PSEN1变种也是疾病危险因素。我们发现,PSEN1基因变异在某种程度上能与ApoE4协同增加患病风险。(生物谷Bioon.com)

The PSEN1, p.E318G variant increases the risk of Alzheimer's disease in APOE-4 carriers

Benitez, B. et al.

The primary constituents of plaques (Aβ42/Aβ40) and neurofibrillary tangles (tau and phosphorylated forms of tau [ptau]) are the current leading diagnostic and prognostic cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers for AD. In this study, we performed deep sequencing of APP, PSEN1, PSEN2, GRN, APOE and MAPT genes in individuals with extreme CSF Aβ42, tau, or ptau levels. One known pathogenic mutation (PSEN1 p.A426P), four high-risk variants for AD (APOE p.L46P, MAPT p.A152T, PSEN2 p.R62H and p.R71W) and nine novel variants were identified. Surprisingly, a coding variant in PSEN1, p.E318G (rs17125721-G) exhibited a significant association with high CSF tau (p = 9.2×10?4) and ptau (p = 1.8×10?3) levels. The association of the p.E318G variant with Aβ deposition was observed in APOE-ε4 allele carriers. Furthermore, we found that in a large case-control series (n = 5,161) individuals who are APOE-ε4 carriers and carry the p.E318G variant are at a risk of developing AD (OR = 10.7, 95% CI = 4.7–24.6) that is similar to APOE-ε4 homozygous (OR = 9.9, 95% CI = 7.2.9–13.6), and double the risk for APOE-ε4 carriers that do not carry p.E318G (OR = 3.9, 95% CI = 3.4–4.4). The p.E318G variant is present in 5.3% (n = 30) of the families from a large clinical series of LOAD families (n = 565) and exhibited a higher frequency in familial LOAD (MAF = 2.5%) than in sporadic LOAD (MAF = 1.6%) (p = 0.02). Additionally, we found that in the presence of at least one APOE-ε4 allele, p.E318G is associated with more Aβ plaques and faster cognitive decline. We demonstrate that the effect of PSEN1, p.E318G on AD susceptibility is largely dependent on an interaction with APOE-ε4 and mediated by an increased burden of Aβ deposition.

 

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