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Cancer Research :新研究解析神经胶质瘤抑癌因子--miR-218

  1. miR-218
  2. 抑癌因子
  3. 神经胶质瘤

来源:生物谷 2013-09-29 15:10

日前,来自第四军医大学、西安医学院和上海交通大学的研究人员证实,miR-218通过靶向多梳基因家族(Polycomb group genes, PcG)成员Bmi1,抑制了神经胶质细胞侵袭、迁移、增殖及肿瘤干细胞的自我更新。这一研究成果正式发布在10月1日出版的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。主持这一研究的是上海交通大学的金卫林副研究员和第四军医大学的张永生教授。

日前,来自第四军医大学、西安医学院和上海交通大学的研究人员证实,miR-218通过靶向多梳基因家族(Polycomb group genes, PcG)成员Bmi1,抑制了神经胶质细胞侵袭、迁移、增殖及肿瘤干细胞的自我更新。这一研究成果正式发布在10月1日出版的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。主持这一研究的是上海交通大学的金卫林副研究员和第四军医大学的张永生教授。

恶性神经胶质瘤(Malignant gliomas)是一种最常见的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤。它们的特点是具有高侵袭、迁移和增殖能力。外科手术、放疗和化疗是目前神经胶质瘤治疗的常用手段。然而,尽管接受了这些治疗,患有这种恶性神经胶质瘤的患者中位生存期也只有大约1-2年。诸多因素影响了神经胶质瘤的治疗效果,其中包括癌基因激活、抑癌基因突变和表观遗传引起的快速和极具侵袭性的肿瘤生长以及肿瘤干细胞的放化疗抗性。因此,揭示抑制神经胶质瘤细胞增殖、迁移和肿瘤干细胞干性维持的分子机制对理解胶质瘤肿瘤生物学和开发新的胶质瘤治疗策略具有重要的意义。

MicroRNAs (miRNAs)是一种内源性的非编码小RNA,可通过与特异性靶标mRNA反向互补调控基因的表达。越来越多的证据表明,miRNAs调控了细胞迁移、侵袭、增殖、凋亡、抗逆性、干细胞维持和分化等各种生物学过程。重要的是,miRNAs可下调包括癌基因和抑癌基因在内的多个靶基因,一些miRNAs充当的是肿瘤抑制子,而另一些则充当了癌基因。在肿瘤生物学方面miRNAs越来越被重视。

多种miRNA分子被报道参与调控了神经胶质瘤的形成,其中包括miR-10b、miR-124、miR-128、miR-137、miR-138、miR-21和 miR-218,尤其是miR-218分子已被多种microRNA微阵列芯片和组织学研究发现,相比于正常脑组织,miR-218在人类神经胶质瘤中显着下调,而且其表达水平与胶质瘤病人的恶性程度负相关。然而,目前对于miR-218在调控神经胶质瘤形成中所起的作用仍知之甚少。

在这篇文章中,研究人员证实上调miR-218表达可显着抑制神经胶质瘤细胞的迁移、侵袭和增殖。进一步机制研究证明PRC1复合物核心成员原癌基-Bmi1是miR-218的下游功能性靶点。功能实验证实Bmi1介导miR-218抑制神经胶质瘤细胞的迁移、增殖和神经胶质瘤干细胞的自我更新。并且,研究者通过微阵列分析发现miR-218调控了广泛的与神经胶质瘤细胞发育相关的基因,如 miR-218可以通过影响Wnt等信号通路抑制了神经胶质瘤干性。研究揭示,miR-218负向调控了促进神经胶质瘤形成的基因。

新研究首次证明了,肿瘤抑制因子miR-218通过下调癌基因Bmi1来调控神经胶质瘤细胞迁移、迁徙、增殖和肿瘤干细胞的功能。(生物谷Bioon.com)

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Cancer Research    doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0358

MicroRNA-218 Inhibits Glioma Invasion, Migration, Proliferation and Cancer Stem-like Cell Self-renewal by Targeting the Polycomb Group Gene Bmi1

Yanyang Tu, Xingchun Gao, Gang Li, Hualin Fu, Daxiang Cui, Hui Liu1, Weilin Jin, and Yongsheng Zhang

Malignant gliomas are the most common central nervous system tumors and the molecular mechanism driving their development and recurrence is still largely unknown, which greatly limits the successful treatment of this disease. Increasing evidence indicates that microRNAs (miRNAs) play key roles in tumor progression by regulating gene expression. In particular, miR-218 has previously been shown to be downregulated in gliomas. Here, we demonstrate that upregulation of miR-218 dramatically reduced the migration, invasion and proliferation of glioma cells. Quantitative RT-PCR and western blotting analysis revealed that the mRNA and protein expression of Bmi1 was significantly decreased after overexpression of miR-218 in three human glioma cell lines we examined. Furthermore, we demonstrate that Bmi1 was a functional downstream target of miR-218 through the use of a luciferase assay and miR-218 regulated glioma cell migration and proliferation through Bmi1 downregulation. Bmi1 has previously been reported to regulate cell stemness. Therefore, we investigated the effects of miR-218 overexpression on the self-renewal capacity of glioma stem-like cells. The results indicated that miR-218 blocked glioma stem-like cell self-renewal. Finally, we show that miR-218 regulated a broad range of genes involved in glioma cell development by DNA microarray analysis, and also miR-218 regulate some pathway such as Wnt pathways to suppress glioma stemness, we discovered show that miR-218 negatively regulates genes that promote glioma development. Taken together, our findings reveal miR-218 as a tumor suppressor that prevents glioma cells migration, invasion, proliferation and cancer cell stemness.

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