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模式生物---研究人类疾病的敲门砖

  1. 斑马鱼
  2. 果蝇
  3. 模式生物

来源:生物谷 2016-04-19 21:03

随着人类基因组计划的完成和后基因组研究时代的到来,模式生物研究策略得到了更加的重视。基因的结构和功能可以在其它合适的生物中去研究,同样人类的生理和病理过程也可以选择合适的生物来模拟。 目前在人口与健康领域应用最广的模式生物包括,酿酒酵母、果蝇、斑马鱼等。

随着人类基因组计划的完成和后基因组研究时代的到来,模式生物研究策略得到了更加的重视。基因的结构和功能可以在其它合适的生物中去研究,同样人类的生理和病理过程也可以选择合适的生物来模拟。

目前在人口与健康领域应用最广的模式生物包括,酿酒酵母、果蝇、斑马鱼等。在过去的几年中,科学家们利用模式生物在疾病发病机制以及治疗药物开发方面取得了突破性进展,近日,小编以模式生物的代表(斑马鱼和果蝇)为对象,收集整理它们在人类疾病中是如何大展拳脚的。

模式生物加速攻关精神顽疾

新型斑马鱼基因敲除模型有望加速攻克癫痫顽疾

美国乔治亚医学院的科学家们通过基因敲除技术,特异性抑制了一种叫LGI1b的蛋白在胚胎期的合成,从而成功创建了又一例新的斑马鱼癫痫模型。LGIl(leucine rich,glioma inactivated 1)是迄今发现的第一个不与离子通道相关的癫痫基因,该基因突变能引起合并听觉症状的常染色体显性遗传颞叶癫痫(autosomal dominant partial epilepsy with auditory features,ADPEAF)。

研究表明,人类LGIl基因由斑马鱼LGIla 和LGIlb两个同源性非常高的基因共同进化而来。特异敲除了LGI1b基因的斑马鱼发育到48小时后,和LGI1a基因敲除斑马鱼一样可显着增加对化学药物PTZ诱导癫痫的敏感性,在行为学上表现为间歇性的剧烈颤抖。有意思的是,LGI1b基因敲除斑马鱼的中后脑脑室明显增大,形成了巨大的脑空腔并充满了液体状物质,因此这也是一例最新的脑积水疾病模型,具有重大的研究意义。

斑马鱼研究有助更好理解精神疾病

一项最新研究发现鱼在不同环境下可以改变它们的行为,以应对环境的变化。伦敦大学科学家已经证明斑马鱼可以用来研究精神疾病,以找出这种疾病的发病根源。

研究人员发现斑马鱼在不同环境情况下会改变自身行为。斑马鱼正在成为研究许多精神疾病的遗传机制的最有用的动物模型之一,斑马鱼繁殖力强,许多新的令人兴奋的科学技术让我们在实验室就能探索斑马鱼的基因构成。

科学家们让15条斑马鱼通过一系列涉及颜色选择的实验,测试斑马鱼与精神疾病相关的行为。鱼被给予两种颜色以供选择,斑马鱼会慢慢学会选择能给它们带来食物的颜色。当颜色改变时,即斑马鱼发现选择某一种颜色不会有食物时,它们的选择会有所改变,学会重新选择颜色。

然后,科学家运用了一套新的颜色,并重新重复这一实验过程。斑马鱼能够相应地改变自己选择颜色的行为,其改变的速度远远超过原来科学家设想的速度。研究结果表明,有可能在未来,斑马鱼可能是一个有用的模型来研究这些疾病的发病机制和预测疾病的预后情况。

新型斑马鱼模型或可帮助开发治疗严重癫痫症的疗法

来自加利福尼亚大学的研究者通过研究表示,斑马鱼携带有一种特殊的突变,其或许可以帮助科学家开发出Dravet综合征(DS,严重肌阵挛癫痫)的疗法,该综合征是一种严重的儿童癫痫症,其往往会导致耐药性癫痫发作以及小儿发育迟缓。

Dravet综合征是一种常见的由Scn1a基因突变引发的疾病,Scn1a编码Nav1.1,后者是一种在大脑中发现的特殊的钠离子通道,钠离子通道对于脑细胞和正常脑功能发挥之间的沟通交流非常重要。

在文中,研究者发现工程化的斑马鱼会携带有一种Scn1a的突变,其通常会在人类中引发DS疾病的发生;研究者表示,他们开发出了一种快速自动化的药物筛选系统,其可以快速对突变的斑马鱼进行多种化合物有效应的检测,研究者通过追踪突变斑马鱼的行为并且测定其大脑活性,从而确定是否化合物对于癫痫具有作用。

研究建立果蝇癫痫模型

Journal of Neuroscience发表了美国University of California-Irvine研究人员的成果,他们利用同源重组建立了一个癫痫的果蝇模型并探究了温度依赖性癫痫(temperature-dependent seizures)的发病机理。

文章的通讯作者Robert Reenan说,这项研究首次将人致病基因突变引入果蝇的基因,为癫痫的研究建立了平台,并且证明同源重组是一种有效的方法,可以用于其他基因相关疾病。

研究者利用同源重组使得果蝇带上可致癫痫的突变基因,即将突变的para基因插入果蝇DNA,它与人的发热性癫痫(febrile seizure)的突变基因SCN1A同源。同源重组与转基因相比更为精确和复杂,由于这项新的技术,Reenan在去年赢得了NIH一份特殊的研究资金。

研究者将装有果蝇的试管放入104-degree F的水中,20秒后,突变的果蝇腿开始抽搐,随后扇动两翼、收腹,无法站立,半小时后才可移动。而para未发生突变的果蝇并无此温度依赖的癫痫症状。

此外,研究者发现这种癫痫症状也是剂量依赖性的(dose-dependent),因para位于X染色体,雌性果蝇有两条X染色体,,雌性果蝇para基因的两个拷贝都发生突变时的癫痫易感性最强,仅一个拷贝发生突变时患癫痫的可能性要低,但比不发生突变时的患病可能性要高的多。

 

转基因斑马鱼研究发现自闭症相关基因

Duke大学医学中心的研究人员将一组人类基因转到斑马鱼中,由此确认了决定出生时头围的相关基因。
 
人类婴儿的头围是一种自闭症相关特征。2012年3月的一项研究显示,88名儿童中就有一名患有自闭症,这一疾病比以往更为普遍。同时,头围也是另一主要神经性疾病--精神分裂症的一项特征。

Katsanis知道16号染色体上的一个区域是自闭症和精神分裂症最主要的遗传学因素,而在一个欧洲医学会议上的一段谈话使他了解到,基因组的该区域也与新生儿的头围有关。

问题的复杂之处在于,该染色体区域存在大量的DNA缺失和复制,而这正是一种人体内最普遍的突变机制。“要解读这样的遗传信息很难,”其原因是,DNA的复制或缺失通常涉及一系列基因。“人们很难从包含许多基因(甚至超过50个)的区域中发现病理学相关基因,”Katsanis说。

研究者将含有29个基因的人类16号染色体区域转入斑马鱼胚胎,在1.7%的孤独症儿童中存在该染色体区域缺失现象。研究人员系统的打开每个转入的基因,以寻找可能引起斑马鱼小头畸形的基因。随后,他们分别抑制这些基因,检测它们中的哪些会引起大头畸形。

研究团队用了几个月时间来剖析这一“拷贝数变异copy number variant”现象,拷贝数变异是一种引起一个或多个染色体DNA片段数量异常的基因组突变。我们从一个剂量敏感型的遗传学发现起步,了解到与神经认知有关的基因,并可以开始对该基因进行合理研究,这就是一大飞跃,Katsanis说。

 “现在我们有了解析这些基因的一个有效手段,将有助于改进疾病诊断,并加深我们对疾病机理的了解。”Katsanis说。

该研究指出KCTD13基因是某些自闭症的主要因素,同时也指出该基因会与区域内的其他两个基因MVP和 MAPK3协同作用。


解密机体发育

孟安明等揭示Ppp4c上调BMP信号促进斑马鱼胚胎腹部组织发育
 
国际著名杂志Developmental Cell在线刊登了清华大学生命学院孟安明教授实验室与美国贝勒医学院冯新华实验室合作的研究发现,文章中,研究者揭示了蛋白磷酸酶Ppp4c促进BMP信号的转导,参与调控斑马鱼胚胎的背腹细胞命运分化。

本研究发现,在斑马鱼胚胎中抑制ppp4c基因的表达,胚胎腹部组织发育受到抑制,而背部组织扩增,因而其在胚胎背腹图式形成中是必不可少的。在分子机制上,Ppp4c与Smad1/5直接互作,被招募至BMP靶基因的增强子区域,与Smad1/5一起增强靶基因的转录。尽管Ppp4c是去磷酸酶,但它并不改变Smad1/5的磷酸化状态;当Ppp4c被Smad1/5带到靶基因启动子上后,它使启动子上结合的Hdac3去磷酸化,从而解除Hdac3对染色质的转录抑制作用。

在胚胎中的互作实验室表明,下调Ppp4c的表达可以抑制过表达外源BMP信号所引起的腹部化效果,而下调Ppp4c的表达所导致的胚胎背部化效果也可以通过下调Hdac3的表达得以部分挽救。因此,Ppp4c是BMP信号的一个重要的正向调节因子,促进斑马鱼胚胎早期的腹部组织发育。

斑马鱼研究揭示心脏不对称发育机制

从外面看我们的身体看起来完全对称的,然而,大多数内部器官包括的心脏其实是不对称。心脏的右侧主要负责肺循环,左侧负责供给血液给身体的其他部位。

这种不对称性使心脏有效地完成其工作。在对斑马鱼胚胎的研究中,研究人员Justus Veerkamp和Salim Seyfried博士已经展示了左右两侧的心脏如何发育成不同的。

一种蛋白质称为nodal在此过程起着重要的作用。在心脏发育的早期阶段中,左侧nodal触发一个多步骤的信号级联,使左侧心脏祖细胞迁移更快。
研究人员能够观察到斑马鱼胚胎的心脏祖细胞在体内的迁移情况。由于胚胎是透明的,使用显微镜可以查看每个单细胞。

在分析非对称发育心脏的单个蛋白过程中,博士Veerkamp和博士Seyfried遇到了一个惊喜:在此之前,科学家们认为引发左侧心脏细胞迁移的另一种信号分子蛋白BMP,是必须非常活跃的。
然而,目前的研究结果正好相反:BMP降低了活力,形成了心脏细胞。蛋白质nodal通过激活酶HAS2调节这个过程。这反过来又限制左侧bmp的活性。因此,左侧的心脏细胞迁移更快,最终形成一个功能性的非对称的心。

 

崔宗斌等揭示斑马鱼Lzts2发育功能和分子调控机制

经典Wnt信号通路是细胞内的重要信号传导机制之一。该通路的激活可导致β-Catenin在细胞核内的积累,β-Catenin与TCF等转录因子相互作用,可调节多种下游基因的转录表达,并由此影响细胞的增殖、分化、凋亡和迁移。因此,该信号通路在脊椎动物早期胚胎发育和器官形成中起着重要作用。

中国科学院水生生物研究所崔宗斌研究员学科组在揭示斑马鱼Caveolin-1与β-Catenin相互作用调控经典Wnt通路活性的基础上,深入研究了斑马鱼Lzts2的时空表达与调控、发育功能及其作用的分子机制。研究发现:1)Lzts2可调控斑马鱼的背腹轴发育、胚胎细胞运动、重要器官前体细胞向中线汇聚和分化;2)Lzts2可与β-catenin直接相互作用,并促进β-Catenin向细胞质的转运和在细胞质中的降解,由此抑制经典Wnt信号通路的活性;3)通过突变分析精确定位了Lzts2与β-Catenin相互作用的氨基酸序列;4)提出Lzts2通过调节β-Catenin、非经典Wnt和Stat3信号通路活性,抑制胚胎细胞汇聚和延伸的模型。

这些研究结果为深入理解Wnt信号通路调控、发育功能、相关成体疾病分子机理,以及针对Lzts2设计小分子药物奠定了基础。

利用模式生物揭示癌症发生发展机制

斑马鱼平滑肌收缩可引发细胞侵袭 或助癌症转移研究

乳腺组织的僵硬程度可以作为鉴别乳腺癌发生的一个重要因素,组织的僵硬度可以诱导分子改变,进而促进细胞的癌变行为。一项新的研究发现,在三维凝胶上生长的乳腺癌细胞可以增强细胞的复制,并且随着僵硬度的增加可以降低细胞的组织化。这期间所涉及的信号都是有一些表面蛋白质所参与协调控制的,这些蛋白质可以和结缔组织进行信息交流来调节细胞的复制、死亡以及运动。然而,目前我们并不清楚为什么组织僵硬度或者其它物理特性可以促使机体的癌变行为。

本项研究由宾夕法尼亚大学的研究者Michael Pack领导,相关成果已经刊登在了杂志PLoS Biology上。文章中,研究者阐述了,携带激活平滑肌肌球蛋白基因突变的斑马鱼肠道上皮细胞可以形成称为伪足的前突,这将会使得细胞在其周围的结缔组织上进行扩散。这种上皮细胞的前突形式可以对其周围平滑肌细胞的非调节收缩产生反应,进而这些收缩行为会在上皮细胞中产生氧化性应激反应,这和人类癌细胞的伪足形成明显相关。

斑马鱼:研究黑色素瘤的新模型

在美国遗传学学会举办的一次会议上,科学家们介绍了黑色素瘤模型的最新情况,认为斑马鱼不仅能用于皮肤癌遗传学的研究,还能用于潜在药物的测试。

去年3月,Houvras在Nature杂志上发表文章,介绍了一种方法,使用斑马鱼来筛查导致黑色素瘤的基因突变。他们从携带BRAF突变的斑马鱼开始,这种突变出现在至少一半的黑色素瘤患者身上,也是最近批准的新药vemurafenib的靶标。在鱼类中,这种突变也导致皮肤肿瘤。但大部分黑色素瘤还有其他的驱动突变,且vemurafenib只是瞬时起作用。因此,研究小组试图了解哪些突变驱动了斑马鱼中更快或恶性的肿瘤生长。

研究人员筛查了35个基因中的突变。他们创建了带有目的基因和BRAF的不同组合的斑马鱼,并每周进行黑色素瘤的筛查。最终,他们在一个称为SETDB1的基因中发现了一个突变,导致黑色素瘤生长速度提高50%,并更具侵入性。此基因编码了一个甲基转移酶。

如今,Houvras开始转向了解SETDB1的功能,它对基因组上的多个位点甲基化,并广泛影响癌症相关通路。他们发现SETDB1的敲除导致黑色素细胞异常分化。

此外,研究小组还将分析从初期实验的3000条鱼中分离出的肿瘤遗传学和表观遗传学。这些鱼类模型为鉴定新药带来了很多机会。他们将继续筛查其他新的靶点,并使用同一种方法来筛查其他的染色体区域。

小小斑马鱼,又一大发现

Rice大学斑马鱼研究专家Mary Ellen Lane说:“我们所分离的任何一个斑马鱼基因,都能找到一个与之相对的人类基因。 最新工作中,Lane与研究生Catherine McCollum和Shivas Amin、本科生Philip Pauerstein关注斑马鱼中一种叫做LMO4的基因。已知LMO4在细胞复制和乳腺癌中都有作用。

利用生物技术,Lane等研究LMO4基因不能转录的斑马鱼,结果发现这些斑马鱼胚胎的前脑和眼部明显变大。当LMO4基因过表达时,这些区域缩小。Lane说,这项研究表明LMO4独立调节促进胚胎这些区域生长的其它两个基因,并且为研究神经发育提供了新资料。

Rice大学斑马鱼研究专家Mary Ellen Lane率领的研究小组关注斑马鱼中一种叫做LMO4的基因。已知LMO4在细胞复制和乳腺癌中都有作用。利用生物技术,Lane等研究LMO4基因不能转录的斑马鱼,结果发现这些斑马鱼胚胎的前脑和眼部明显变大。当LMO4基因过表达时,这些区域缩小。

斑马鱼模型研究发现一种抗白血病新化合物

发表在Blood杂志上的一项研究表明:一种新的毒性小的抗白血病化合物能成功治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的斑马鱼,研究结果证实该化合物有可能成为一种针对人白血病的新药物。

Trede博士团队运用荧光标记未成熟T细胞的斑马鱼来帮助确定是否所测试的化合物能否消除这些细胞,同时又不影响任何其他类型的细胞或危及鱼的整体健康。他们筛选了26,400个分子,并确定新的分子化合物Lenaldekar有效地消除斑马鱼的不成熟的T细胞,对T细胞急性淋巴细胞白血病也有效,同时又没有对其他类型细胞造成重大的细胞毒性。

确认Lenaldekar在体外有效性后,研究者在T细胞急性淋巴细胞白血病斑马鱼和小鼠模型测试了其疗效。经过14天的治疗期间,研究人员发现给予Lenaldekar的斑马鱼中超过60%的斑马鱼保持了长期的症状缓解(超过9个月),而正常对照组40天时就死亡了。同样,在小鼠模型,Lenaldekar也表现出了减缓疾病进展功效。

然后该小组检查该化合物对直接取自临床病患包括慢性髓性白血病(CML)和B细胞急性淋巴细胞白血病患者等身上的细胞的功效。测试患者样本后,研究人员发现Lenaldekar是积极有效的。

 

果蝇研究发现细胞生长失控的新机制

哥本哈根大学的科学家开展在一项新的研究证实,特定类型的碳水化合物在控制细胞生长的信号和神经系统的发育中起着重要的作用。特别是这碳水化合物的缺陷可能导致细胞生长失控为特征的神经纤维瘤病遗传性疾病以及其它某些类型的癌症。

科学家在显微镜下运用一种特殊种类的果蝇开展研究。研究结果证实一中特定的碳水化合物组,即所谓的糖脂,其对细胞的复杂通信系统有影响。从长远来看,这种模型的研究可以给神经纤维瘤病患者带来益处。

医生在神经科学和药理学教授Ole Kjærulff等表示:现在,我们发现最重要的事情是碳水化合物在细胞之间的沟通交流中有新功能。我们还揭示了如何干扰给信号通路引起细胞生长的变化。

糖脂存在于细胞膜上,发挥各种功能如保护细胞或被免疫系统识别。在果蝇模型中,我们阻止糖链的延长后,我们发现碳水化合物在控制正常细胞的生长中起着重要的作用。当糖链被缩短时,组织生长、细胞分裂显著增加。特别是糖链对中枢神经系统的神经胶质细胞的影响最明显。

研究果蝇基因为开发治疗人类癌症新药提供思路

罗耀拉大学的研究者利用果蝇的基因开发出了一种新型的治疗癌症的武器。研究者发现果蝇的某些基因和人类两个癌症发育相关的基因具有一定的相似性。随着果蝇的基因不断变化,原先的一个基因变为两个,这对于我们研究其功能提供了便利,这将对于研发抗癌新药提供帮助。

正常细胞发育的过程中可以分裂为许多特殊类型的细胞,比如骨细胞和肌肉细胞等,这个分类过程是受基因和激素互相协同调节的,这些基因中的两个为MLL1和MLL2。相反癌症细胞的分裂却不受控制。

在果蝇中,相似基因MLL1和MLL2可以分裂为两个基因TRR和CMI,每一个携带有正常基因的调节信息。对果蝇中相似基因的分析使得我们可以更深入地对人类基因MLL1和MLL2进行研究分析。研究者Dingwall通过诱导果蝇中相似基因的突变、检测其突变后效应来研究基因的功能,这将为我们理解MLL1和MLL2突变可以诱发癌症细胞的无限制生长提供了基础。

科学家创建新型果蝇研究细胞癌变过程

IRB巴塞罗那科学家创建了一种果蝇模型,可用于研究基因组不稳定和癌症之间的相关性。

对黑腹果蝇进行的研究中,科学家具体分析了一个健康细胞发生癌变时的每一个步骤。研究人员已经提供了一种廉价而有效的模型,该模型将允许科学界审议癌症进展过程中每个步骤所涉及的基因和分子。

阿根廷科学家解释说:第一次,我们有一个遗传模型使我们能够理解从细胞开始积累错误基因组,直到发展成肿瘤过程中所发生的事件。

 

果蝇翅膀中可能藏有打开细胞癌变秘密的钥匙

果蝇翅膀中可能藏有揭示正常细胞转变为癌细胞的过程中所涉及一系列遗传和分子事件的钥匙。

由ICREA研究员Marco Milan领导、巴塞罗那生物医学研究所(IRB)科学家们参与的一项研究,在果蝇中重现了一个健康的细胞发生癌变时所发生的每一个步骤。从而,研究人员现在提供了一种廉价有效的模型,将允许科学界审视细胞癌变每一个步骤中所涉及的基因和分子。鉴于在果蝇、小鼠、人类中,绝大多数基因是保守的,该项研究的成果可能引导研究人员在更多的临床相关模型中开展类似的研究。

研究员Andres Dekanty解释称:“我们首次有了一个遗传模型,使我们能够理解癌变过程中所发生的事件,从细胞中基因组错误的积累,直到一个肿瘤的形成。”

整合素信号通路对维持果蝇肠上皮干细胞的活性和促进肠道肿瘤的发生的重要作用

成体干细胞通常利用粘附机制附着在一个特殊的微环境中得以长期维持。果蝇的肠上皮干细胞位于肠上皮的基地部位,与周围的环形肌仅有一层基地膜相间隔。环形肌分泌多个信号因子调节干细胞的维持和活性,因而构成了干细胞的微环境。在这篇论文中,作者发现果蝇的肠上皮干细胞通过表达多个整合素因子将自己铆钉在微环境之中。整合素信号通路的激活不仅介导了肠上皮干细胞与基地膜的粘附,而且是干细胞增殖所必须的。

整合素的缺失导致干细胞的维持缺陷,也阻断了干细胞的增殖,并有效阻止了肠息肉相关基因APC缺陷导致的上皮增殖和肿瘤发生。该研究因此证明了整合素信号通路对维持果蝇肠上皮干细胞的活性和促进肠道肿瘤的发生的重要作用。该发现有助于进一步理解干细胞与微环境的相互作用原理,也可能对防治肠道肿瘤等疾病有一定的借鉴意义。

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