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JCI:STAT/IRF-8轴调控髓样抑制细胞发育

  1. IRF-8
  2. 髓源性抑制细胞

来源:生物谷 2013-09-20 21:06

2013年9月19日讯 /生物谷BIOON/--近日,Roswell Park癌症研究所(RPCI)研究人员发现癌细胞如乳腺癌细胞的一种新的生物途径,刺激髓源性抑制细胞(MDSCs)扩张,血液细胞群干涉与机体的抗肿瘤反应。 这项研究结果发表在今天的在线Journal of Clinical Investigation杂志,揭示了促进肿瘤生长的病理事件,并可能导致出现新疗法。

2013年9月19日讯 /生物谷BIOON/--近日,Roswell Park癌症研究所(RPCI)研究人员发现癌细胞如乳腺癌细胞的一种新的生物途径,刺激髓源性抑制细胞(MDSCs)扩张,血液细胞群干涉与机体的抗肿瘤反应。

这项研究结果发表在今天的在线Journal of Clinical Investigation杂志,揭示了促进肿瘤生长的病理事件,并可能导致出现新疗法。

肿瘤经常被描述为“不愈合的伤口”,这项研究的作者Scott I. Abrams博士描述。任何类型的组织损伤,免疫系统都从事修复损伤。但是,在癌症中,反应通常是无效的。因为骨髓使得修复组织的免疫系统反常的支持肿瘤生长,而不是阻断肿瘤的生长。

MDSC现在被认为是此情况下的一个关键“行凶者”,其机制为部分通过分泌物质,不区分正常的癌变细胞。虽然人们了解MDSCs如何行为,但很少有人知道他们是如何发展的。Abrams和他的同事们推测,肿瘤通过抑制髓相关关键蛋白质干扰素调节因子(IRF-8)破坏骨髓细胞生成。

然而,降低IRF -8水平能促进MDSC扩张,增加IRF -8水平减少MDSC的负担,提高肿瘤生长的调控。那么,是什么导致IRF-8水平下降的呢?癌细胞释放某些物质引起IRF -8水平的下降,而他们这样做是通过激活其他两个蛋白质STAT3 或STAT5中的任何之一,从而抑制IRF -8。

这些使用30例RPCI乳腺癌患者诊断时的血液样本所得到的数据证实,与MDSC水平较高的患者相比,MDSC水平较低的患者有较高的IRF - 8。

此外,MDSC水平较高的患者预后(无进展生存和总生存期)较差。研究人员目前正在设计新的方法来调节IRF-8水平,旨在提高抗癌免疫反应。(生物谷Bioon.com)

Myeloid-derived suppressor cell development is regulated by a STAT/IRF-8 axis

Jeremy D. Waight, Colleen Netherby, Mary L. Hensen, Austin Miller, Qiang Hu, Song Liu, Paul N. Bogner, Matthew R. Farren, Kelvin P. Lee, Kebin Liu, Scott I. Abrams

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) comprise immature myeloid populations produced in diverse pathologies, including neoplasia. Because MDSCs can impair antitumor immunity, these cells have emerged as a significant barrier to cancer therapy. Although much research has focused on how MDSCs promote tumor progression, it remains unclear how MDSCs develop and why the MDSC response is heavily granulocytic. Given that MDSCs are a manifestation of aberrant myelopoiesis, we hypothesized that MDSCs arise from perturbations in the regulation of interferon regulatory factor–8 (IRF-8), an integral transcriptional component of myeloid differentiation and lineage commitment. Overall, we demonstrated that (a) Irf8-deficient mice generated myeloid populations highly homologous to tumor-induced MDSCs with respect to phenotype, function, and gene expression profiles; (b) IRF-8 overexpression in mice attenuated MDSC accumulation and enhanced immunotherapeutic efficacy; (c) the MDSC-inducing factors G-CSF and GM-CSF facilitated IRF-8 downregulation via STAT3- and STAT5-dependent pathways; and (d) IRF-8 levels in MDSCs of breast cancer patients declined with increasing MDSC frequency, implicating IRF-8 as a negative regulator in human MDSC biology. Together, our results reveal a previously unrecognized role for IRF-8 expression in MDSC subset development, which may provide new avenues to target MDSCs in neoplasia.

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