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Nature:团队揭示昏睡病寄生虫破坏免疫系统的三大步骤

来源:生物谷 2013-08-24 08:54

2013年8月23日讯 /生物谷BIOON/--近日,一队由来自欧洲各地研究人员组成的团队发现昏睡病寄生虫克服了人类免疫系统的机制。

他们的论文发表在Nature杂志上,描述了这种寄生虫“打败”免疫系统反应的三个步骤过程。

他们还报告说,他们已经开发出一种突变型蛋白能扰乱上述过程,使免疫系统摧毁入侵者。

昏睡病是由寄生虫引起的,仅在2012年,就有7197个新病例报告。它主要发生在非洲,那里没有任何有效疫苗以防止它。在许多情况下,感染者会生活很多年,但最终屈服于其破坏性影响(头痛,发热,瘙痒,关节痛和淋巴结肿大,最终器官损伤以及脑损伤)。

当受害人被咬伤时,这种寄生虫进入身体,然后通过血液传播到其他身体部位。疾病的现代治疗显著减少死亡人数,但最大的希望是开发出一种疫苗,可以以防止其对机体造成的苦难。

研究人员一直在研究昏睡病寄生虫冈比亚锥虫株,他们已经了解到,寄生虫使用三个步骤,以“战胜”免疫系统反应。

在第一阶段中,这种寄生虫创建蛋白使得膜变硬,因此免疫系统蛋白质apoL1很难进入寄生虫体内并杀死它。

第二阶段涉及内部防御机制的建立,使得apol1更加难以进入寄生虫里面。

第三阶段实际上涉及apoL1蛋白质的吸收消化,如果apol1进入寄生虫,寄生虫会产生防止其吸收的机制。

团队能够识别寄生虫克服免疫系统的过程后,他们制定出能够杀死寄生虫的apoL1蛋白突变株。当然,在开始人体试验前,还要对更多寄生虫突变株进行研究。(生物谷Bioon.com)

Mechanism of Trypanosoma brucei gambiense resistance to human serum

Pierrick Uzureau,  Sophie Uzureau,  Laurence Lecordier,  Frédéric Fontaine,  Patricia Tebabi, Fabrice Homblé,  Axelle Grélard,  Vanessa Zhendre,  Derek P. Nolan,  Laurence Lins,  Jean-Marc Crowet,  Annette Pays,  Cécile Felu,  Philippe Poelvoorde,  Benoit Vanhollebeke, Soren K. Moestrup,  Jeppe Lyngs,  Jan Skov Pedersen,  Jeremy C. Mottram,  Erick J. Dufourc,  David Pérez-Morga  & Etienne Pays

The African parasite Trypanosoma brucei gambiense accounts for 97% of human sleeping sickness cases1. T. b. gambiense resists the specific human innate immunity acting against several other tsetse-fly-transmitted trypanosome species such as T. b. brucei, the causative agent of nagana disease in cattle. Human immunity to some African trypanosomes is due to two serum complexes designated trypanolytic factors (TLF-1 and -2), which both contain haptoglobin-related protein (HPR) and apolipoprotein LI (APOL1)2, 3, 4. Whereas HPR association with haemoglobin (Hb) allows TLF-1 binding and uptake via the trypanosome receptor TbHpHbR (ref. 5), TLF-2 enters trypanosomes independently of TbHpHbR (refs 4, 5). APOL1 kills trypanosomes after insertion into endosomal/lysosomal membranes2, 6, 7. Here we report that T. b. gambiense resists TLFs via a hydrophobic β-sheet of the T. b. gambiense-specific glycoprotein (TgsGP)8, which prevents APOL1 toxicity and induces stiffening of membranes upon interaction with lipids. Two additional features contribute to resistance to TLFs: reduction of sensitivity to APOL1 requiring cysteine protease activity, and TbHpHbR inactivation due to a L210S substitution. According to such a multifactorial defence mechanism, transgenic expression of T. b. brucei TbHpHbR in T. b. gambiense did not cause parasite lysis in normal human serum. However, these transgenic parasites were killed in hypohaptoglobinaemic serum, after high TLF-1 uptake in the absence of haptoglobin (Hp) that competes for Hb and receptor binding. TbHpHbR inactivation preventing high APOL1 loading in hypohaptoglobinaemic serum may have evolved because of the overlapping endemic area of T. b. gambiense infection and malaria, the main cause of haemolysis-induced hypohaptoglobinaemia in western and central Africa9.

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