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PNAS:代谢酶ALDH1A3推动恶性脑癌发展

  1. ALDH1A3
  2. 代谢酶
  3. 脑癌

来源:生物谷 2013-06-14 08:08

2013年6月14日讯 /生物谷BIOON/--一项由美国俄亥俄州立大学综合癌症中心、Arthur G. James肿瘤医院和Richard J. Solove研究所研究人员完成的研究确定了推动胶质母细胞瘤细胞生长的一个不正常的代谢途径。这一发现可能导致出现新的疗法来治疗胶质母细胞瘤患者,胶质母细胞瘤是最常见,最致命的脑癌形式。 医师科学家试图找出胶质母细胞瘤亚型的特异性肿瘤干细胞。

2013年6月14日讯 /生物谷BIOON/--一项由美国俄亥俄州立大学综合癌症中心、Arthur G. James肿瘤医院和Richard J. Solove研究所研究人员完成的研究确定了推动胶质母细胞瘤细胞生长的一个不正常的代谢途径。这一发现可能导致出现新的疗法来治疗胶质母细胞瘤患者,胶质母细胞瘤是最常见,最致命的脑癌形式。

医师科学家试图找出胶质母细胞瘤亚型的特异性肿瘤干细胞。遗传分析表明,高级别胶质瘤可分为四个亚型:原神经型,神经型,经典型和间质型。

这项研究表明,间充质亚型是最积极的亚型,患者的预后最差。与原神经亚型相比,间充质亚型分离的癌症干细胞有显著较​​高水平的酶ALDH1A3。

这项研究结果最近发表在PNAS杂志上,研究揭示了高水平的酶ALDH1A3驱动肿瘤的生长。研究员Ichiro Nakano医学博士表示:研究表明ALDH1A3是间充质胶质瘤干细胞一个潜在的功能性生物标志物,抑制该酶可能会给拥有间质特征的高级别胶质瘤提供一个有前途的治疗方法。 这也表明,高级别胶质瘤的治疗方法应该是个性化的,也就是说,应该在肿瘤亚型基础上开展个性化治疗,而不是将同一类型治疗施加给所有患者。

国家癌症研究所估计在2013年,23,130名美国人将被诊断患有大脑和其他神经系统肿瘤,14,000人死于此类恶性肿瘤。胶质母细胞瘤占所有脑肿瘤的15%左右,此类肿瘤已经抵抗目前的治疗方法,患者诊断后有一个短暂的15个月生存期。

然而,鲜为人知的是,有关推动个别性胶质母细胞瘤亚型生长的代谢途径可用于开发新的、有效的针对性治疗,因此有关代谢途径的知识对改善这些致命肿瘤的治疗是非常重要的。

在这项研究中,Nakano和他的合作者利用来源于40例高级别胶质瘤患者的肿瘤细胞,重点关注具有干细胞签名的肿瘤细胞。然后,研究人员用基因芯片分析和临床前动物试验,以确定两种主要的胶质母细胞瘤亚型,原神经型和间质型。

此研究取得关键性结果包括:相比原神经干细胞,参与糖酵解和糖异生的基因特别是ALDH1A3基因在间充质胶质瘤干细胞中显著上调;间充质胶质瘤干细胞有较高的辐射抵抗性,高表达DNA修复基因;辐射会诱导前神经胶质瘤干细胞转化成间充质样胶质瘤干细胞,后者具有很强的抗放射治疗,抑制ALDH1途径能逆转这种抵抗性。

抑制ALDH1A3-介导的途径减缓胶质瘤的间充质干细胞增长可能会提供一个有前途的治疗方法。总体来说,数据表明改造原神经胶质瘤干细胞成为间充质干细胞的一个新信号机制。目前,该研究的发现成果正在申请专利。(生物谷Bioon.com)

Mesenchymal glioma stem cells are maintained by activated glycolytic metabolism involving aldehyde dehydrogenase 1A3

Ping Mao,et al.

Tumor heterogeneity of high-grade glioma (HGG) is recognized by four clinically relevant subtypes based on core gene signatures. However, molecular signaling in glioma stem cells (GSCs) in individual HGG subtypes is poorly characterized. Here we identified and characterized two mutually exclusive GSC subtypes with distinct dysregulated signaling pathways. Analysis of mRNA profiles distinguished proneural (PN) from mesenchymal (Mes) GSCs and revealed a pronounced correlation with the corresponding PN or Mes HGGs. Mes GSCs displayed more aggressive phenotypes in vitro and as intracranial xenografts in mice. Further, Mes GSCs were markedly resistant to radiation compared with PN GSCs. The glycolytic pathway, comprising aldehyde dehydrogenase (ALDH) family genes and in particular ALDH1A3, were enriched in Mes GSCs. Glycolytic activity and ALDH activity were significantly elevated in Mes GSCs but not in PN GSCs. Expression of ALDH1A3 was also increased in clinical HGG compared with low-grade glioma or normal brain tissue. Moreover, inhibition of ALDH1A3 attenuated the growth of Mes but not PN GSCs. Last, radiation treatment of PN GSCs up-regulated Mes-associated markers and down-regulated PN-associated markers, whereas inhibition of ALDH1A3 attenuated an irradiation-induced gain of Mes identity in PN GSCs. Taken together, our data suggest that two subtypes of GSCs, harboring distinct metabolic signaling pathways, represent intertumoral glioma heterogeneity and highlight previously unidentified roles of ALDH1A3-associated signaling that promotes aberrant proliferation of Mes HGGs and GSCs. Inhibition of ALDH1A3-mediated pathways therefore might provide a promising therapeutic approach for a subset of HGGs with the Mes signature.

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