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Nature:缺氧环境下EGFR阻止抗癌miRNA成熟的机制

来源:生物谷 2013-05-26 12:22

2013年5月26日讯 /生物谷BIOON/--近来,研究人员在Nature杂志上在线公布一项研究成果称:即使被破坏,一种促进癌症生长因子受体在它溶解之前仍能发送信号阻挠具有肿瘤抑制功能的microRNA发展。

德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的科学家领导的一个国际研究小组发现在肿瘤氧饥饿条件下,表皮生长因子受体(EGFR)细胞调控miRNA的加工机制。

MD Anderson肿瘤分子与细胞系Mien-Chie Hung博士说:当细胞缺氧应激,EGFR信号能防止不成熟的miRNA成长起来对抗癌症。

该小组的研究结果揭示了乳腺癌一个潜在的新预后指标,Hung指出,而且研究还首次提供证据证实生长因子信号通路调控miRNA的成熟。

Hung说:这是第一篇研究显示EGFR与miRNA之间如何沟通。科学家们在细胞实验中发现了两者关系,并在小鼠模型和人类乳腺癌样本中得到验证。表皮生长因子受体EGFR能穿透细胞膜接收来自细胞外生长因子的信号。

信号与生长因子结合后,表皮生长因子受体通过附着磷酸基团其他蛋白质将信号传递入细胞内。在许多癌症中,EGFR都过度表达或功能失调,不断发送信号导致细胞分裂。

Hung和同事们发现,表皮生长因子受体也通过扼杀肿瘤抑制miRNA助长癌症进展。随着肿瘤的生长,其内部大部分就会缺乏足够的氧气。

这种缺氧导致许多肿瘤细胞死亡,但少数肿瘤细胞能忍受成为高度恶性,抗拒治疗的细胞,也是最有可能蔓延的。抗血管生成药物专杀肿瘤获得氧气的能力,虽然起始有效,但随后却失败,恶性细胞能缺氧生存。

当缺氧,表皮生长因子受体变得活跃,EGFR过度表达。表皮生长因子受体也被驱使进入细胞内部,被泡囊腔体捕获,并最终送入溶酶体中。

这是众所周知的,表皮生长因子受体即使是陷入囊泡也能发送信号。Hung和他的同事发现EGFR信号对miRNA加工的关键蛋白Argonaute 2或AGO2重要。EGFR与其他两个蛋白质Dicer和TRBPAGO2连接形成一个复合物,将miRNA前体处理后成为成熟的microRNA。

科学家发现EGFR附着磷酸基团至AGO2,这反过来又削弱EGFR与AGO2和Dicer连接产生成熟microRNA的能力。

相比于正常情况下,表皮生长因子受体的影响在氧饥饿时是强大的。该小组确定了一些受EGFR影响的特异性miRNAs,其中大部分已报告有抑癌特性。受AGO2磷酸化调节的miRNA包括miR-31和miR-192和miR-193A-5P。

肿瘤周围缺氧环境能帮助细胞逃避程序性细胞死亡,促进转移。Hung和他的同事表明,表皮生长因子受体介导的AGO2磷酸化能阻止细胞死亡,提高缺氧条件下肿瘤的侵袭。

者在乳腺癌小鼠模型实验中得到证实,表皮生长因子受体的表达和磷酸化AGO2增加在肿瘤缺氧进展条件存在。表皮生长因子受体与AGO2连接在人类乳腺肿瘤中发现,缺氧-EGFR-AGO2连接在128个乳腺癌患者的肿瘤样本高,但在正常乳腺组织低或没有。

团队分析125例乳腺癌患者,有一半患者有高浓度的磷酸化AGO2,这些人存活至48个月及以上。而低浓度磷酸化AGO2组患者尚未达到63例患者的中位生存期,仅有78%的人能存活48个月。

Hung说:人们可以想像其他血小板衍生生长因子和胰岛素样生长因子受体也许也是通过调节Dicer或TBRP调节miRNA。这是一个转折点,它会引发很多新的科学问题。(生物谷Bioon.com)

EGFR modulates microRNA maturation in response to hypoxia through phosphorylation of AGO2

Jia Shen,  Weiya Xia,  Yekaterina B. Khotskaya,  Longfei Huo,  Kotaro Nakanishi,  Seung-Oe Lim,  Yi Du,  Yan Wang,  Wei-Chao Chang,  Chung-Hsuan Chen,  Jennifer L. Hsu,  Yun Wu, Yung Carmen Lam,  Brian P. James,  Xiuping Liu,  Chang-Gong Liu,  Dinshaw J. Patel  & Mien-Chie Hung

MicroRNAs (miRNAs) are generated by two-step processing to yield small RNAs that negatively regulate target gene expression at the post-transcriptional level1. Deregulation of miRNAs has been linked to diverse pathological processes, including cancer2, 3. Recent studies have also implicated miRNAs in the regulation of cellular response to a spectrum of stresses4, such as hypoxia, which is frequently encountered in the poorly angiogenic core of a solid tumour5. However, the upstream regulators of miRNA biogenesis machineries remain obscure, raising the question of how tumour cells efficiently coordinate and impose specificity on miRNA expression and function in response to stresses. Here we show that epidermal growth factor receptor (EGFR), which is the product of a well-characterized oncogene in human cancers, suppresses the maturation of specific tumour-suppressor-like miRNAs in response to hypoxic stress through phosphorylation of argonaute 2 (AGO2) at Tyr?393. The association between EGFR and AGO2 is enhanced by hypoxia, leading to elevated AGO2-Y393 phosphorylation, which in turn reduces the binding of Dicer to AGO2 and inhibits miRNA processing from precursor miRNAs to mature miRNAs. We also identify a long-loop structure in precursor miRNAs as a critical regulatory element in phospho-Y393-AGO2-mediated miRNA maturation. Furthermore, AGO2-Y393 phosphorylation mediates EGFR-enhanced cell survival and invasiveness under hypoxia, and correlates with poorer overall survival in breast cancer patients. Our study reveals a previously unrecognized function of EGFR in miRNA maturation and demonstrates how EGFR is likely to function as a regulator of AGO2 through novel post-translational modification. These findings suggest that modulation of miRNA biogenesis is important for stress response in tumour cells and has potential clinical implications.

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