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Oncogene:研究发现癌细胞中NF-κB入核后保持活跃的机制

来源:生物谷 2013-05-21 07:08

2013年5月21日讯 /生物谷BIOON/--发表在Oncogene杂志上的一项新研究中,研究人员揭示了在细胞生长,免疫和炎症反应中发挥关键作用的成员可以转化为肿瘤生长的一个主要贡献者。

这一分子为NF-κB,在健康细胞中,它是一个功能强大的“第一反应者”,是人体免疫和炎症反应的重要组成部分。其一生中最主要保持在细胞的细胞质中,静静等待命令。

但是,当细胞外信号例如病毒或细菌入侵,掀起化学警报,细胞允许NF-κB进入细胞核内,刺激一系列防守活动包括基因的转录,引发炎症促进细胞增殖和决定细胞的死亡。

研究人员已经与好动的NF-κB形式进入细胞核内相识多年,已经证实其与各种癌症相关联。但他们不知道到底是什么在细胞核内保持NF-κB的活跃。

近日,伊利诺伊州医学生物化学大学教授林陈枫Lin-Feng Chen,领导的这项新研究中,说:通常细胞中NF-κB的是在细胞质中,它不是在细胞核中,并且它不激活。

我们必须刺激正常细胞,才能观察到细胞核中的NF-κB,但对癌细胞无任何刺激,你就可以看到这个核形式的NF-κB。细胞不会因为这个死,这就是为什么NF-κB对癌症是非常重要的。

在新的研究中,Chen研究小组将氨基酸已被标记一个特定的标记乙酰基后发现,帮助调节基因表达的另一个分子 BRD4能识别NF-κB蛋白质复合物亚基的特定氨基酸。

这种“乙酰化”允许BRD4结合NF-κB,激活NF-κB,防止其在肿瘤细胞中的降解。以往的研究表明,BRD4识别乙酰亚基能增加NF-κB的激活,但并未认识到这一点与癌症有关。 BRD4属于一类可以识别其他蛋白质化学标记的分子,并与他们进行互动,以刺激标记蛋白质来执行新的任务。

为了测试BRD4是否有助于癌细胞核中NF-κB的持续存在,Chen和他的同事将细胞培养和免疫缺陷小鼠肺癌细胞给予JQ1处理,药物JQ1能干扰BRD4活性。

结果发现JQ1中断BRD4和NF-κB的相互作用,NF-κB所调节的基因表达受阻,降低了肺癌细胞增殖,抑制肺癌细胞在免疫缺陷小鼠中诱发肿瘤的能力。

研究人员还发现,BRD4耗尽或细胞给予JQ1治疗诱导BRD4所辨识的NF-κB亚基降解。Chen说,BRD4也可能阻止其他分子识别细胞核中活跃的NF-κB,促发其降解。这是一个例子,或许将来NF-κB是治疗癌症的靶标。(生物谷Bioon.com)

Brd4 maintains constitutively active NF-κB in cancer cells by binding to acetylated RelA

Z Zou, B Huang, X Wu, H Zhang, J Qi, J Bradner, S Nair and L-F Chen

Acetylation of the RelA subunit of NF-κB at lysine-310 regulates the transcriptional activation of NF-κB target genes and contributes to maintaining constitutively active NF-κB in tumors. Bromodomain-containing factor Brd4 has been shown to bind to acetylated lysine-310 (AcLys310) and to regulate the transcriptional activity of NF-κB, but the role of this binding in maintaining constitutively active NF-κB in tumors remains elusive. In this study, we demonstrate the structural basis for the binding of bromodomains (BDs) of bromodomain-containing protein 4 (Brd4) to AcLys310 and identify the BD inhibitor JQ1 as an effective small molecule to block this interaction. JQ1 suppresses TNF-α-mediated NF-κB activation and NF-κB-dependent target gene expression. In addition, JQ1 inhibits the proliferation and transformation potential of A549 lung cancer cells and suppresses the tumorigenicity of A549 cells in severe combined immunodeficiency mice. Furthermore, we demonstrate that depletion of Brd4 or treatment of cells with JQ1 induces the ubiquitination and degradation of the constitutively active nuclear form of RelA. Our results identify a novel function of Brd4 in maintaining the persistently active form of NF-κB found in tumors, and they suggest that interference with the interaction between acetylated RelA and Brd4 could be a potential therapeutic approach for the treatment of NF-κB-driven cancer.

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