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Cancer Res:研究发现多发性内分泌腺瘤病1型发病机制

  1. Hedgehog信号
  2. 内分泌肿瘤

来源:生物谷 2013-04-25 19:52

2013年4月24日讯 /生物谷BIOON/--近日,一项研究证实蛋白质menin突变导致遗传性癌症综合征MEN1(多发性内分泌腺瘤病1型)。MEN1患者个体发展罹患神经内分泌肿瘤包括胰岛细胞癌症风险大幅增加。 目前,研究人员仍然没有完全理解menin的突变如何导致MEN1综合征,更重要的是menin的突变可能导致哪条分子途径失调。

2013年4月24日讯 /生物谷BIOON/--近日,一项研究证实蛋白质menin突变导致遗传性癌症综合征MEN1(多发性内分泌腺瘤病1型)。MEN1患者个体发展罹患神经内分泌肿瘤包括胰岛细胞癌症风险大幅增加。

目前,研究人员仍然没有完全理解menin的突变如何导致MEN1综合征,更重要的是menin的突变可能导致哪条分子途径失调。现在,宾夕法尼亚大学Perelman医学院研究人员已经发现参与其中的分子通路,并可能会帮助开发出MEN1和内分泌肿瘤患者的新疗法。

Xianxin Hua医学博士研究报告称内分泌器官癌症中menin抑制Hedgehog信号通路。menin的突变导致Hedgehog信号增加和细胞增殖。相关研究结论发表在Cancer Research杂志上。

他们发现使用药物抑制Hedgehog网络蛋白降低MEN1综合征动物模型中肿瘤的生长。与许多癌症相关的蛋白质不同,menin既不是酶,也不是一个信号受体。相反,研究小组发现,menin与蛋白质PRMT5物理交互作用。menin-PRMT5复合体结合Gas1基因,其中PRMT5起到后生抑制剂的功能,促进基因转录。

GAS1蛋白促进Hedgehog信号,从而抑制Gas1的表达,menin和PRMT5有效地抑制细胞增殖途径。Hua说:这项研究揭示了menin通过Hedgehog信号通路调控促增殖基因。这些促复制基因被GAS1和PRMT5调节。利用微阵列分析,研究小组发现menin的缺失导致Gas1基因表达增加。另外,其他各研究小组报道GAS1介导Hedgehog信号。

更重要的是,MEN1综合征小鼠模型给予Hedgehog信号通路抑制剂Erivedge(2012年FDA批准为转移性或局部晚期基底细胞癌治疗药物)治疗后,肿瘤细胞的增殖和血液中的胰岛素水平降低。在这种小鼠肿瘤模型,我们可以显著抑制胰岛中肿瘤细胞的增殖,可以用药物降低较高水平的胰岛素。(生物谷Bioon.com)

Menin Epigenetically Represses Hedgehog Signaling in MEN1 Tumor Syndrome

Buddha Gurung,et al.

Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an inherited tumor syndrome that includes susceptibility to pancreatic islet tumors. This syndrome results from mutations in the MEN1 gene, encoding menin. Although menin acts as an oncogenic cofactor for mixed lineage leukemia (MLL) fusion protein–mediated histone H3 lysine 4 methylation, the precise basis for how menin suppresses gene expression and proliferation of pancreatic beta cells remains poorly understood. Here, we show that menin ablation enhances Hedgehog signaling, a proproliferative and oncogenic pathway, in murine pancreatic islets. Menin directly interacts with protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5), a negative regulator of gene transcription. Menin recruits PRMT5 to the promoter of the Gas1 gene, a crucial factor for binding of Sonic Hedgehog (Shh) ligand to its receptor PTCH1 and subsequent activation of the Hedgehog signaling pathway, increases repressive histone arginine symmetric dimethylation (H4R3m2s), and suppresses Gas1 expression. Notably, MEN1 disease-related menin mutants have reduced binding to PRMT5, and fail to impart the repressive H4R3m2s mark at the Gas1 promoter, resulting in its elevated expression. Pharmacologic inhibition of Hedgehog signaling significantly reduces proliferation of insulinoma cells, and expression of Hedgehog signaling targets including Ptch1, in MEN1 tumors of mice. These findings uncover a novel link between menin and Hedgehog signaling whereby menin/PRMT5 epigenetically suppresses Hedgehog signaling, revealing it as a target for treating MEN1 tumors. Cancer Res; 73(8); 2650–8. ?2013 AACR.

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