Adv Sci：“代谢-表观遗传”对话促神经修复！上海交通大学蔡晓军/郑元义用纳米材料“教”巨噬细胞帮助施万细胞，实现神经再生

周围神经损伤可导致严重的感觉、运动或自主神经功能障碍，是临床治疗亟待解决的重大难题。加速轴突再生对功能恢复至关重要，但有效的治疗策略仍然难以实现。免疫代谢，即通过代谢调节调控免疫细胞行为，已成为一种有前景的治疗途径，提供了调节免疫反应和促进组织修复的新策略。

免疫代谢调节剂的最新进展已展现出显著的治疗潜力。然而，其临床应用常受快速降解和生物利用度有限的限制，限制了目标位点的持续治疗效果，这凸显了纳米技术驱动解决方案的必要性。在此背景下，纳米材料因其内在生物活性、可调节的物理化学特性以及调节免疫反应的潜力而受到越来越多的关注。

它们能够穿透生物屏障并在复杂微环境中保持稳定，使其成为促进靶向细胞间通讯和持续局部治疗的理想候选。然而，纳米材料是否能够精确协调免疫代谢串联以增强周围神经再生仍是一个开放且引人注目的问题。

尽管对免疫代谢干预的兴趣日益增长，但免疫细胞与施旺细胞之间代谢串扰如何影响神经修复的具体机制仍未被充分探讨。免疫系统在维持稳态和清除细胞残骸方面起着关键作用，巨噬细胞通过与细胞外基质和免疫成分的复杂相互作用，是再生的关键介导者。除了经典配体-受体信号传导外，小代谢物还作为可扩散的信使在微环境中发挥作用，塑造免疫反应和细胞行为。施旺细胞是周围神经的主要胶质细胞，对轴突再生、髓鞘清除和去分化至关重要。

然而，炎症驱动的免疫细胞募集会阻碍施万细胞重编程，进而影响神经修复。近期研究进一步表明，免疫细胞的代谢重编程与表观遗传修饰密切相关，后者进而调控细胞可塑性与功能极化。尽管巨噬细胞异质性及代谢在神经再生中的作用日益受到关注，但巨噬细胞与施万细胞之间的特异性代谢对话及其表观遗传调控机制仍知之甚少。

普鲁士白纳米颗粒（PW）介导免疫代谢‑表观遗传重塑以促进坐骨神经再生的示意图与功能验证（摘自Advanced Science）

本研究通过基于人类芯片的蛋白质组学筛选，构建并鉴定出具有免疫代谢调控潜能的仿生普鲁士白纳米颗粒（PW）。利用啮齿类和犬类坐骨神经损伤模型，研究证实PW可在损伤部位长期滞留，并显著促进功能与结构恢复。通过整合单细胞RNA测序、代谢组学、蛋白质组学及表观基因组谱等多组学手段，研究鉴定出一种此前未被报道的S100a4⁺巨噬细胞亚群，其在神经修复中发挥关键作用。

研究进一步阐明了全新机制：PW通过靶向己糖激酶2（HK2）抑制糖酵解，促进脂肪酸β‑氧化（FAO）并升高细胞内α‑酮戊二酸（α‑KG）水平，进而使Kdm4a/b介导S100a4基因位点H3K9me3去甲基化。这种表观遗传激活驱动S100a4⁺巨噬细胞极化并分泌衣康酸（ITA）——一种新发现的神经免疫介导分子，可在炎症应激下增强施万细胞增殖。

本研究建立了一种基于纳米材料的免疫代谢‑表观遗传重塑策略，可重建巨噬细胞‑施万细胞通讯并促进神经再生。该策略不仅为神经修复的代谢与表观遗传调控提供了新见解，也为神经退行性疾病的治疗提供了具有广泛应用前景的通用平台。