PNAS：北京大学林志强/崔一民开发多层级“电荷反转”策略，打造关节特异性STING降解剂
来源：iNature 2026-03-19 16:48
CreTAC平台独特地将蛋白降解活性与递送能力相结合，其特点是能够响应体内不同的pH微环境而发生电荷反转。
抑制干扰素基因刺激蛋白（STING）是治疗类风湿关节炎（RA）的关键，然而，实现对不同蛋白变体的高组织特异性精准抑制仍具挑战性。
2026年3月12日，北京大学林志强和崔一民共同通讯在PNAS 在线发表题为Charge-reversal proteolysis polymers enable tissue-specific STING degradation in rheumatoid arthritis的研究论文。该研究构建了一种多层级、智能化的STING降解剂——电荷反转蛋白水解靶向嵌合体（CreTACs），它能够高效递送至RA病灶部位，并降解人、小鼠和大鼠体内的STING变体。
与具有全身毒性的传统降解剂不同，该电荷反转平台利用了pH程序控制的电荷反转机制：在循环系统中（pH 7.4）保持电中性以最小化毒性，而在酸性触发质子化后，则能实现关节炎症部位积累量提升7.5倍（组织层面）、pH门控的细胞内存作用增强（pH 6.5时摄取率达80%，而pH 7.4时为50%；细胞层面），以及通过电荷交互作用增强与胞质STING（质子通道）的亲和力（蛋白层面）。
在胶原诱导的关节炎模型中，CreTACs在抑制滑膜炎和骨侵蚀方面优于甲氨蝶呤，且未引起血液学毒性。这种多层级电荷反转策略为下一代蛋白水解药物递送系统或生物材料建立了蓝图，在医疗健康领域具有变革性潜力。
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为持续性滑膜炎症、进行性骨侵蚀以及系统性炎症。尽管过去几十年间治疗取得了显著进展，但停药后的复发率仍然很高（40%至80%），这提示潜在的病理生理活动持续存在。这些局限性凸显了对能够针对RA根本致病机制的新型治疗靶点的迫切需求。
新近证据表明，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路在自身免疫性疾病中发挥关键作用。近期一项研究显示，协同抑制STING能显著减轻RA模型中双链DNA诱导的滑膜和软骨损伤。因此，STING抑制是一种前景广阔的治疗策略。
然而，由于人类存在多种STING变异体，直接靶向STING具有挑战性。在临床环境中，已鉴定出五种主要的STING变异体：R232（57.9%）、HAQ（20.4%）、R232H（13.7%）、AQ（5.2%）和R293Q（1.5%）。这些变异体对不同STING调节剂的反应各异，且在各类人群中的分布模式也不同。
在既往的药物研发中，候选药物DMXAA（5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或伐地美生）在III期临床试验中失败，其主要原因在于它虽与小鼠STING紧密结合，但与人类STING的结合力不足，尽管两者在序列和结构上具有高度相似性。
为应对变异体异质性，采用“事件驱动”降解机制的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术引起了广泛关注。该机制对亲和力要求较低，且能在不同蛋白突变体中实现强效活性，从而对存在种间结构变异或广泛突变多样性的蛋白产生强效药理作用。然而，阻碍PROTAC临床转化的一个关键挑战在于实现位点特异性递送或空间激活，以最大限度地减少脱靶毒性并增强体内疗效。
酸性微环境激活的CreTACs电荷转换（图片源自PNAS ）
在本研究中，作者利用RA受累关节独特的微环境，开发了电荷反转靶向嵌合体（CreTACs），以期在组织、细胞和蛋白水平实现目标蛋白（POI）的空间特异性降解。CreTACs采用具有环七元环三级胺结构（C7A）的聚合物（该结构已被证实对STING蛋白具有强亲和力）以及可募集E3连接酶的配体进行设计。在血液循环（pH 7.4）中，CreTACs以去质子化纳米颗粒形式存在，从而实现长循环并最大程度减少脱靶效应。
在关节炎关节（pH 6.5至7.0）中，CreTAC纳米颗粒解离为带正电zeta电位的质子化聚合物，这增强了其在滑膜中的滞留，并促进其被内化进入膜表面带负电荷的成纤维样滑膜细胞（FLS）。随后，在生理性胞质条件下（pH 7.2至7.4），CreTAC聚合物发生去质子化，并通过静电结合与疏水效应富集于STING质子通道附近。
总体而言，CreTAC平台独特地将蛋白降解活性与递送能力相结合，其特点是能够响应体内不同的pH微环境而发生电荷反转。首先，作者验证了RA中STING/p-IRF3通路的过度激活。接着，作者合成了CreTACs，并在体内证明了其功能及STING降解效能，从而提供了一种有前景的治疗策略。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2525897123
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