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Science:研究首次证实组蛋白突变与儿童脑干肿瘤有关

来源:生物谷 2013-04-01 22:05

2013年4月1日 讯 /生物谷BIOON/ --大多数癌症治疗方法事实上并不带来明显效益,在企图消灭肿瘤的过程中,肿瘤学家经常引入放疗或化疗,但随着肿瘤的生长这可能会损坏健康组织。近日,洛克菲勒大学C. David Allis实验室完成的一项新的研究可能使科学家能更好地设计出癌症疗法,可以精确针对肿瘤开展治疗。

他们的研究结果在线发表在Science杂志上,研究发现组蛋白突变与一种罕见的儿童脑干肿瘤DIPG相关。总的来说,研究第一次将组蛋白突变与一种疾病联系起来,组蛋白与DNA一起组成染色质。

突变发生在组蛋白H3,并涉及具体的氨基酸取代过程,蛋氨酸取代组蛋白尾部关键位置上的另一个氨基酸赖氨酸,“沉默”相关的基因。通常情况下,当含有SET结构域的甲基酶,将甲基基团附加到H3尾部27位赖氨酸时,基因发生沉默。

这种高度特定的化学反应被称为甲基化,一旦赖氨酸替换成蛋氨酸后甲基化被打乱,这可能导致基因失调。Lewis和他的同事们分析人DIPG肿瘤中的蛋氨酸与赖氨酸的替代,确定了突变组蛋白H3占DIPG样品总H3中的3.6%至17.6%。

他们还发现,当少量的突变H3被添加到正常的人类细胞中后,正常H3组蛋白的甲基化水平减少。研究者接着表明正常H3组蛋白的甲基化的减少是由于突变组蛋白干扰甲基转移酶PRC2的活性,正常H3的甲基化导致参与细胞生长途径的基因被抑制。

没有甲基化,这些生长途径的基因有可能激活,促进DIPG肿瘤生长。 Allis和Lewis得到了美国国立卫生研究院和Starr癌症协会的资助。在这项工作中的主要合作者包括美国杜克大学医学中心Oren Becher和普林斯顿大学Tom Muir等。新研究告诉我们如何抑制酶,这可能加速那些能模拟突变体的药品的开发。(生物谷:Bioon.com)

Inhibition of PRC2 Activity by a Gain-of-Function H3 Mutation Found in Pediatric Glioblastoma

Peter W. Lewis,et al.

Sequencing of pediatric gliomas has identified missense mutations Lys27Met (K27M) and Gly34Arg/Val (G34R/V) in genes encoding histone H3.3 (H3F3A) and H3.1 (HIST3H1B). We report that human diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs) containing the K27M mutation display significantly lower overall H3K27me3 levels, and that histone H3K27M transgenes are sufficient to reduce H3K27me3 levels in vitro and in vivo. We find that H3K27M inhibits the enzymatic activity of the Polycomb repressive complex 2 (PRC2) through interaction with the EZH2 subunit. Additionally, transgenes containing lysine-to-methionine substitutions at other known methylated lysines (H3K9 and H3K36) are sufficient to cause specific reduction in methylation levels through inhibition of SET-domain enzymes. We propose that K-to-M substitutions may represent a mechanism to alter epigenetic states in a variety of pathologies.

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