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Nature:震惊遗传界的环状RNA

  1. microRNA
  2. 环状RNA

来源:生物通 2013-06-19 20:19

科学家们在装满古怪RNA的匣子中看到最新的玩意:天然生成的环状RNA分子影响了基因表达。 在最新一期(2月27日)《自然》(Nature)杂志上,两篇重要的研究论文揭示出一些环状RNA充当分子“海绵”,结合并封闭了称作microRNAs的微小基因调控子。此外,研究人员推测环状RNAs还具有许多其他的功能。

科学家们在装满古怪RNA的匣子中看到最新的玩意:天然生成的环状RNA分子影响了基因表达。

在最新一期(2月27日)《自然》(Nature)杂志上,两篇重要的研究论文揭示出一些环状RNA充当分子“海绵”,结合并封闭了称作microRNAs的微小基因调控子。此外,研究人员推测环状RNAs还具有许多其他的功能。其中一篇Nature文章的主要作者、德国Max Delbrück分子医学中心系统生物学家Nikolaus Rajewsky说,这些分子构成了一个“隐秘的未知RNAs平行宇宙”。

这一发现再次提醒人们:RNA并不仅仅是DNA与编码蛋白之间的一个平凡信使。在过去的20年里,研究人员发现了大量的非常规RNA。一些长度意想不到的短,一些则长到令人感到惊讶,而另一些则颠覆常规具有阻止其他RNA链翻译形成蛋白质的功能。几乎所有的RNA都是线性的,为数不多的关于植物和动物中的环状RNAs的记述,也被当做遗传意外或实验人为因素而遭到忽视。


实际,线性RNAs的优势有可能一直是假象。经典的RNA测序方法只能分离具有特征性分子“尾巴“的那些分子。环状RNAs的末端连接在一起,缺乏这些尾巴,因此被普遍忽略掉。

然而随着测序技术的进步,使得生物学家们累积了大量的RNA序列数据集,其中一些来自无尾巴的RNA。去年,斯坦福大学医学院的分子生物学家Julia Salzman和同事们送出了来自这一环状宇宙的第一份信函。他们报道称在寻找用传统方法可能忽视的RNA过程中,发现了过量的环状人类RNAs。当Rajewsky和同事们挖掘环状RNA分子的数据库时,他们在线虫、小鼠和人类中发现了成千上万的环状RNAs。

Sontheimer说:“这是另一个极好的例子,表明一种重要的RNA在雷达下飞行。”

丹麦奥胡斯大学的Thomas Hansen和Jorgen Kjems领导的另一个独立研究小组完成了第二篇Nature论文研究。这两篇论文都将焦点放在了由大约1500个核苷酸构成的一个环状大RNA上,它表达于小鼠和人类的大脑中。研究人员发现它包含了70个miR-7的结合位点。MicroRNAs是一些通过结合和阻止mRNA翻译阻断基因表达的短片段RNA。一直以来人们知道,MiR-7的靶标与癌症和帕金森氏病存在着关联。

Hansen研究小组发现这一环状RNA的表达阻断了miR-7。它使得miR-7活性受到抑制,miR-7靶基因表达增高,研究人员推测这是因为这一RNA环捕获和失活了miR-7。Rajewsky研究小组证实,在斑马鱼中表达这一环状RNA或敲除miR-7可以改变大脑发育。

Rajewsky说,环状RNAs也可能是细胞外microRNA的海绵。一些有可能具有病毒microRNAs的结合位点,从而破坏了免疫应答。Rajewsky猜测,环状RNA可能甚至与RNA结合蛋白发挥了互作。Salzman表示同意:“它们数量如此的丰富,可能扮演了多种功能角色。”

那么RNAs是否还有其他的形状?“我不认为我们可能错过了其他的形式。但你知道总会有人找到它,”剑桥麻省理工学院分子生物学家Phillip Sharp笑着说。(生物谷Bioon.com)

Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency

Sebastian Memczak, Marvin Jens,Antigoni Elefsinioti, Francesca Torti,Janna Krueger, Agnieszka Rybak, Luisa Maier, Sebastian D- Mackowiak, Lea H. Gregersen, Mathias Munschauer, Alexander Loewer, Ulrike Ziebold, Markus Landthaler, Christine Kocks, Ferdinand le Noble & Nikolaus Rajewsky.

Circular RNAs (circRNAs) in animals are an enigmatic class of RNA with unknown function. To explore circRNAs systematically, we sequenced and computationally analysed human, mouse and nematode RNA. We detected thousands of well-expressed, stable circRNAs, often showing tissue/developmental-stage-specific expression. Sequence analysis indicated important regulatory functions for circRNAs. We found that a human circRNA, antisense to the cerebellar degeneration-related protein 1 transcript (CDR1as), is densely bound by microRNA (miRNA) effector complexes and harbours 63 conserved binding sites for the ancient miRNA miR-7. Further analyses indicated that CDR1as functions to bind miR-7 in neuronal tissues. Human CDR1as expression in zebrafish impaired midbrain development, similar to knocking down miR-7, suggesting that CDR1as is a miRNA antagonist with a miRNA-binding capacity ten times higher than any other known transcript. Together, our data provide evidence that circRNAs form a large class of post-transcriptional regulators. Numerous circRNAs form by head-to-tail splicing of exons, suggesting previously unrecognized regulatory potential of coding sequences.

Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges

Thomas B-Hansen, Trine I-Jensen, Bettina H-Clausen, Jesper B-Bramsen, Bente Finsen, Christian K-Damgaard & Jorgen Kjems.

MicroRNAs (miRNAs) are important post-transcriptional regulators of gene expression that act by direct base pairing to target sites within untranslated regions of messenger RNAs1. Recently, miRNA activity has been shown to be affected by the presence of miRNA sponge transcripts, the so-called competing endogenous RNA in humans and target mimicry in plants2, 3, 4, 5, 6, 7. We previously identified a highly expressed circular RNA (circRNA) in human and mouse brain8. Here we show that this circRNA acts as a miR-7 sponge; we term this circular transcript ciRS-7 (circular RNA sponge for miR-7). ciRS-7 contains more than 70 selectively conserved miRNA target sites, and it is highly and widely associated with Argonaute (AGO) proteins in a miR-7-dependent manner. Although the circRNA is completely resistant to miRNA-mediated target destabilization, it strongly suppresses miR-7 activity, resulting in increased levels of miR-7 targets. In the mouse brain, we observe overlapping co-expression of ciRS-7 and miR-7, particularly in neocortical and hippocampal neurons, suggesting a high degree of endogenous interaction. We further show that the testis-specific circRNA, sex-determining region Y (Sry)9, serves as a miR-138 sponge, suggesting that miRNA sponge effects achieved by circRNA formation are a general phenomenon. This study serves as the first, to our knowledge, functional analysis of a naturally expressed circRNA.

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