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Nat Genet:解析儿童高风险神经细胞瘤的遗传图谱

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来源:生物谷 2013-01-22 00:03

2013年1月22日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,来自费城儿童医院等处的研究者开展了一项儿童神经细胞瘤的基因组学深入研究,目的在于寻找治疗这种恶性肿瘤的新型疗法,研究者通过研究发现了一些新型的基因突变,这些新发现的基因突变或许会成为儿童神经细胞瘤新型疗法的新靶点。相关研究成果刊登于国际杂志Nature Genetics上。

2013年1月22日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,来自费城儿童医院等处的研究者开展了一项儿童神经细胞瘤的基因组学深入研究,目的在于寻找治疗这种恶性肿瘤的新型疗法,研究者通过研究发现了一些新型的基因突变,这些新发现的基因突变或许会成为儿童神经细胞瘤新型疗法的新靶点。相关研究成果刊登于国际杂志Nature Genetics上。

神经细胞瘤通常会作为一个实体瘤发生于小孩儿的胸部或者腹部,神经细胞瘤引发的癌症在儿童癌症中虽然仅仅占到了7%,却可以引发10%-15%的儿童因为该癌症死亡。神经细胞瘤发病机制非常复杂,因为其会出现大量的基因表达的改变直接导致疾病的发生。

这项研究中,研究者对240名高风险神经细胞瘤的儿童患者进行了研究,研究者使用全基因外显子组、全基因组以及转录组测序结合的新技术,对比了相同病人正常细胞和肿瘤细胞中DNA的差别。

此前研究中,研究者发现了神经细胞瘤引发的突变,比如ALK基因的突变等,而且对于携带部分突变的患者,肿瘤医生可以进行有效的疗法来治疗患者的疾病。研究者Maris表示,许多年之前,我们认为我们能够对神经细胞瘤个体患者进行全基因组的测序,并且检测其引发癌症的特殊突变,最后开发出有效的疗法。然而研究者却发现神经细胞瘤患者中仅仅有10%的患者携带有ALK基因的突变,在单一个体中也存在其它基因的突变,只不过其在实体瘤细胞中发生频发突变的的几率比较小。

由于缺少高频率改变的诱发高风险神经细胞瘤的癌基因,研究者表示,大多数的情况都是因为某些改变导致的,比如肿瘤进化期间所发生的罕见的种系突变、拷贝数变异以及遗传修饰等。研究者最后表示,个体化疗法比我们想象中要复杂的多,当成功治疗那些携带有ALK突变的患者时,这或许暗示我们必须以不同的方式思考,如何来用基因组学来定义疾病的疗法。

研究者还指出,后期需要进行功能性基因组学的研究学习,来更进一步研究肿瘤是否会对疗法产生反应,从而设计出更为合理的干预措施来处理那些动态发展的肿瘤细胞,相关研究由NIH等机构提供资助。(生物谷Bioon.com)

The genetic landscape of high-risk neuroblastoma

Trevor J Pugh, Olena Morozova, Edward F Attiyeh, Shahab Asgharzadeh, Jun S Wei, Daniel Auclair, Scott L Carter, Kristian Cibulskis, Megan Hanna, Adam Kiezun, Jaegil Kim, Michael S Lawrence, Lee Lichenstein, Aaron McKenna, Chandra Sekhar Pedamallu, Alex H Ramos, Erica Shefler, Andrey Sivachenko, Carrie Sougnez, Chip Stewart, Adrian Ally, Inanc Birol, Readman Chiu, Richard D Corbett, Martin Hirst et al.

Neuroblastoma is a malignancy of the developing sympathetic nervous system that often presents with widespread metastatic disease, resulting in survival rates of less than 50%. To determine the spectrum of somatic mutation in high-risk neuroblastoma, we studied 240 affected individuals (cases) using a combination of whole-exome, genome and transcriptome sequencing as part of the Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET) initiative. Here we report a low median exonic mutation frequency of 0.60 per Mb (0.48 nonsilent) and notably few recurrently mutated genes in these tumors. Genes with significant somatic mutation frequencies included ALK (9.2% of cases), PTPN11 (2.9%), ATRX (2.5%, and an additional 7.1% had focal deletions), MYCN (1.7%, causing a recurrent p.Pro44Leu alteration) and NRAS (0.83%). Rare, potentially pathogenic germline variants were significantly enriched in ALK, CHEK2, PINK1 and BARD1. The relative paucity of recurrent somatic mutations in neuroblastoma challenges current therapeutic strategies that rely on frequently altered oncogenic drivers.

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