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Cell Res:一条调控自噬的新细胞信号途径

来源:Nature 2013-01-05 22:16

来自北京大学、中山大学的研究人员在新研究中揭示了一条调控自噬的新细胞信号途径,这一研究发现为开发出新型癌症治疗指明了新方向。研究论文“XBP-1u suppresses autophagy by promoting the degradation of FoxO1 in cancer cells”发布在《细胞研究》(Cell research)杂志上。

北京大学医学部的朱卫国(Wei-Guo Zhu)教授和赵颖(Ying Zhao)博士为这篇论文的共同通讯作者。朱卫国教授多年来一直致力于表观遗传学调控基因表达,肿瘤分子生物学(主要为p53方向)以及细胞自噬的研究,在国际主要生物与肿瘤学杂志如Nature等等上发表约50余篇文章。

细胞自噬(autophagy)是继细胞凋亡(apoptosis)后,近年来生命科学领域的又一热门研究方向。自噬作用是指细胞在饥饿、能量缺乏等代谢压力下的一种生理过程,细胞通过自噬降解蛋白质和细胞器,获得维持生存所必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等营养物质。细胞自噬还负责细胞的自我净化,通过降解和重复利用细胞内老旧蛋白和细胞器,维持细胞内环境稳定和代谢平衡。

细胞自噬在生物体生长发育、细胞分化及对环境应激的应答方面极为关键。因此,在机体的生理和病理过程中都能见到自噬作用,其与人类的多种疾病,尤其是恶性肿瘤存在着密切的关系。在代谢压力下,肿瘤细胞可以依靠自噬作用维持生存和活性。然而近年来的一些研究也表明自噬抑制与肿瘤的发生也存在相关性。通过对自噬作用的研究,进一步揭示癌症发生、发展潜在机制,对于寻找癌症预防和治疗的新思路具有重要意义。

FoxO1是FOXO家族的重要一员,该蛋白主要调节细胞衰老,细胞周期,代谢及抗肿瘤的作用。在以往的研究中,朱卫国研究小组证实FoxO1是通过引起自噬来发挥抗肿瘤作用。细胞浆内的FoxO1与组蛋白去乙酰化酶SIRT2结合而保持非活性状态,但在应激情况下FoxO1与SIRT2脱离而变成活化状态的乙酰化FoxO1;该活化状态的FoxO1又特异的结合到一个自噬关键的蛋白ATG7,从而激发细胞自噬过程。这一研究发现发表在2010年的《Nature Cell Biology》杂志上。

在这篇新文章中,研究人员发现FoxO1的周转(turnover)与葡萄糖饥饿引起的动态自噬过程有关。他们证实XBP-1u通过将FoxO1招募到20S蛋白酶体在FoxO1降解中发挥关键性的作用,在癌细胞中XBP-1u通过促进FoxO1降解可抑制细胞自噬。他们还证实ERK1/2对XBP-1u的磷酸化作用是XBP-1u和FoxO1之间的相互作用的必要条件。当抑制XBP-1u时,研究人员发现其可导致FoxO1水平稳定,自噬持续激活,细胞生存显着下降。此外,在229例人类大肠癌组织中,研究人员证实XBP-1u和 FoxO1的表达存在呈负相关,且XBP-1u和 FoxO1之间的表达关系与这些癌症组织的p62状态高度相关。

这些研究结果表明XBP-1u是促进肿瘤形成的一个重要蛋白。因此,靶向XBP-1u或许可作为未来开发新型癌症治疗的一个有用的新策略。(生物谷Bioon.com)

 

 

doi: 10.1038/cr.2013.2
PMC:
PMID:

XBP-1u suppresses autophagy by promoting the degradation of FoxO1 in cancer cells

Ying Zhao1, Xue Li1, Mu-Yan Cai2, Ke Ma1, Jing Yang1, Jingyi Zhou1, Wan Fu1, Fu-Zheng Wei1, Lina Wang1, Dan Xie2 and Wei-Guo Zhu1,3

Autophagy is activated to maintain cellular energy homeostasis in response to nutrient starvation. However, autophagy is not persistently activated, which is poorly understood at a mechanistic level. Here, we report that turnover of FoxO1 is involved in the dynamic autophagic process caused by glutamine starvation. X-box-binding protein-1u (XBP-1u) has a critical role in FoxO1 degradation by recruiting FoxO1 to the 20S proteasome. In addition, the phosphorylation of XBP-1u by extracellular regulated protein kinases1/2 (ERK1/2) on Ser61 and Ser176 was found to be critical for the increased interaction between XBP-1u and FoxO1 upon glutamine starvation. Furthermore, knockdown of XBP-1u caused the sustained level of FoxO1 and the persistent activation of autophagy, leading to a significant decrease in cell viability. Finally, the inverse correlation between XBP-1u and FoxO1 expression agrees well with the expression profiles observed in many human cancer tissues. Thus, our findings link the dynamic process of autophagy to XBP-1u-induced FoxO1 degradation.

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