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Nat Struct Mol Biol:证实表观遗传标记组蛋白修饰与DNA甲基化之间存在关联

  1. 表观遗传标记
  2. 组蛋白
  3. 甲基化
  4. UHRF1

来源:生物谷 2012-10-10 07:16

2012年10月9日 讯 /生物谷BIOON/ --在过去二十年,科学家们已经理解到DNA内拥有的遗传密码只代表生命蓝图的一部分。生命蓝图的其他部分来源自覆盖DNA结构的特异性化学标记模式(patterns of chemical tags)。这些化学标记模式确定着DNA是如何被紧密包被的和某些基因是如何被选择性地开启或关闭的。

2012年10月9日 讯 /生物谷BIOON/ --在过去二十年,科学家们已经理解到DNA内拥有的遗传密码只代表生命蓝图的一部分。生命蓝图的其他部分来源自覆盖DNA结构的特异性化学标记模式(patterns of chemical tags)。这些化学标记模式确定着DNA是如何被紧密包被的和某些基因是如何被选择性地开启或关闭的。

随着研究人员发现越来越多的这些表观遗传标记,他们已开始想知道所有的这些标记是如何关联在一起的。如今,来自美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员建立起人类两个最为基本性的表观遗传标记---组蛋白修饰和DNA甲基化---之间存在的首个关联。相关研究于2012年9月30日在线发表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上。


当蛋白UHRF1缺失时,小鼠胚胎干细胞丢失DNA甲基化,图片来自美国北卡罗来纳大学医学院Strahl实验室。

这项研究提示着一种被称作UHRF1的蛋白在维持这些表观遗传标记中发挥着作用。因为之前人们已发现这种蛋白在癌症中是存在缺陷的,所以在当前这项研究中,这一发现可能有助于科学家们不仅理解微观的化学变化如何能够最终影响表观遗传图谱(epigenetic landscape),而且也给理解疾病和癌症的病因提供线索。

论文通信作者、北卡罗来纳大学医学院生物化学与生物物理学副教授Brian Strahl博士说,“人们总是猜测被DNA甲基化标记的区域可能与其他的表观遗传标记如组蛋白修饰相关联,而且在诸如真菌和植物的模式生物中也已证实,这确实如此。但是没有人能够在人细胞中证实这一点。并且,在它们是否确实存在关联方面,人们一直存在争论。我们证实存在这种关联。”

Strahl与他的博士后研究员Scott Rothbart一起利用他的实验室开发的一种高度复杂的被称作下一代肽链芯片(next generation peptide array)的技术来获得这一发现的。首先,Strahl实验室构建出特异性类型的组蛋白修饰,并将这些组蛋白修饰点缀到被称作芯片的微小玻璃载片上。然后,他们利用这些芯片来观察组蛋白修饰如何影响不同蛋白的停靠。结果发现了蛋白UHRF1,这是因为一些情况下,它结合到一种特异性的组蛋白修饰,即组蛋白H3上第九位赖氨酸残基的甲基化,但在其他情况下,则不能结合。

Strahl和他的同事们在剩下的实验中着重理解UHRF1结合到这种组蛋白修饰上所发挥的作用。他们发现尽管其他停靠在这种表观遗传标记上的蛋白在细胞有丝分裂期间脱落下来,但是UHRF1仍然结合在一起。更为重要的是,在整个细胞周期中,这种蛋白与组蛋白结合在一起似乎在维持另一种被称作DNA甲基化的表观遗传标记中发挥出至关重要的作用。这一研究结果是令人吃惊的,这是因为研究人员之前认为维持DNA甲基化只在细胞周期中的DNA复制阶段发生。

Strahl说,“当然,UHRF1在除DNA复制阶段之外的(其他细胞周期阶段)发挥的这种作用确实是令人意料之外的,但是我认为这只是从另一个方面确信我们没有丢失关于我们的表观遗传图谱方面的信息。”(生物谷Bioon.com)

Association of UHRF1 with methylated H3K9 directs the maintenance of DNA methylation

Scott B Rothbart, Krzysztof Krajewski, Nataliya Nady, Wolfram Tempel, Sheng Xue, Aimee I Badeaux, Dalia Barsyte-Lovejoy, Jorge Y Martinez, Mark T Bedford, Stephen M Fuchs, Cheryl H Arrowsmith & Brian D Strahl

A fundamental challenge in mammalian biology has been the elucidation of mechanisms linking DNA methylation and histone post-translational modifications. Human UHRF1 (ubiquitin-like PHD and RING finger domain–containing 1) has multiple domains that bind chromatin, and it is implicated genetically in the maintenance of DNA methylation. However, molecular mechanisms underlying DNA methylation regulation by UHRF1 are poorly defined. Here we show that UHRF1 association with methylated histone H3 Lys9 (H3K9) is required for DNA methylation maintenance. We further show that UHRF1 association with H3K9 methylation is insensitive to adjacent H3 S10 phosphorylation—a known mitotic 'phospho-methyl switch'. Notably, we demonstrate that UHRF1 mitotic chromatin association is necessary for DNA methylation maintenance through regulation of the stability of DNA methyltransferase-1. Collectively, our results define a previously unknown link between H3K9 methylation and the faithful epigenetic inheritance of DNA methylation, establishing a notable mitotic role for UHRF1 in this process.

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