新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 疫苗 » PLOS Pathogens:突变体寄生虫中断疟疾的生命周期

PLOS Pathogens:突变体寄生虫中断疟疾的生命周期

来源:诺丁汉大学 2012-09-21 14:36

诺丁汉大学的疟疾专家发现了一种可破坏磷酸酶蛋白的方法。因为磷酸酶蛋白是为疟疾寄生虫提供生命的罪魁祸首,这样一来,突变体无法完成疟疾生长的完整周期。此发现将帮助治疗疟疾药物的研发。

这个项目由诺丁汉大学生物遗传学和基因组学中心的Rita Tewari博士与牛津大学,帝国理工学院,莱斯特大学和英国医学研究理事会国家医学研究所携手合作。研究结果发表在著名的《PLoS病原体》期刊上。

由英国医学研究理事会和威康信托基金会资助,研究者们发现独特的酶 - PPKL磷酸酶是如何控制寄生虫在用于传输的重要阶段的发展。通过消除这种酶蛋白,使得其他蛋白不能正常工作。形成的突变不能以正确的形状打洞穿过雌性疟蚊的胃壁并传染给人类疾病。疟原虫的基因组中存在约40个磷酸酶 ,PPKL是确认的第一个。该研究小组已经开始其余的确认工作。

Tewari博士说:“这是了解磷酸酶在疟疾中的功能的第一个步骤。这种酶在人体中并不存在,因此它成为探索疟疾控制和传输是一个很好的对象。为了防止疟疾的传播,控制寄生虫的传播是非常重要的。控制PPKL是其中的一个关键因素。”

疟疾由雌性疟蚊传播。疟疾寄生虫的生命周期是复杂的。寄生虫以子孢子形式由蚊子的唾液进入人体血液。只需30分钟的时间,这些子孢子找到路径并进入人体的肝细胞。5至7天内它们便开始成千上万地繁殖成裂殖子。这些裂殖子迸发出的肝脏,进入血液并入侵血红细胞。在那里寄生虫得以再次繁殖。两天后,新的裂殖子爆出血细胞并感染更多的血细胞。有些裂殖子发育成配子体 ( 性阶段的寄生虫),并由另一只吸血的蚊子转播。在蚊子的肠道中,配子体发育成配子并形成受精卵。在这个阶段 ,当受精卵转变成一个移动的动合子 时,科学家们无能为力。

香蕉形状的动合子给它一个特别提示,所以它可以侵入肠壁。该研究小组揭示异常动合子的“香蕉”形状已被破坏,所有必要的功能也因此丧失。如果不能突破肠壁,疟疾的传播将停止。

英国MRC寄生虫病研究所医学研究主管和此研究的高级合作者Tony Holder说:“蚊子的传播代表着寄生虫生命周期中的一个瓶颈。针对这些阶段的干预策略将对于消除并最终消除疟疾这个长期任务至关重要。”(生物谷Bioon.com)

A Unique Protein Phosphatase with Kelch-Like Domains (PPKL) in Plasmodium Modulates Ookinete Differentiation, Motility and Invasion

David S. Guttery, Benoit Poulin, David J. P. Ferguson, Balázs Szoor, Bill Wickstead, Paula L. Carroll, Chandra Ramakrishnan, Declan Brady, Eva-Maria Patzewitz, Ursula Straschil, Lev Solyakov, Judith L. Green, Robert E. Sinden, Andrew B. Tobin, Anthony A. Holder, Rita Tewari

Protein phosphorylation and dephosphorylation (catalysed by kinases and phosphatases, respectively) are post-translational modifications that play key roles in many eukaryotic signalling pathways, and are often deregulated in a number of pathological conditions in humans. In the malaria parasite Plasmodium, functional insights into its kinome have only recently been achieved, with over half being essential for blood stage development and another 14 kinases being essential for sexual development and mosquito transmission. However, functions for any of the plasmodial protein phosphatases are unknown. Here, we use reverse genetics in the rodent malaria model, Plasmodium berghei, to examine the role of a unique protein phosphatase containing kelch-like domains (termed PPKL) from a family related to Arabidopsis BSU1. Phylogenetic analysis confirmed that the family of BSU1-like proteins including PPKL is encoded in the genomes of land plants, green algae and alveolates, but not in other eukaryotic lineages. Furthermore, PPKL was observed in a distinct family, separate to the most closely-related phosphatase family, PP1. In our genetic approach, C-terminal GFP fusion with PPKL showed an active protein phosphatase preferentially expressed in female gametocytes and ookinetes. Deletion of the endogenous ppkl gene caused abnormal ookinete development and differentiation, and dissociated apical microtubules from the inner-membrane complex, generating an immotile phenotype and failure to invade the mosquito mid-gut epithelium. These observations were substantiated by changes in localisation of cytoskeletal tubulin and actin, and the micronemal protein CTRP in the knockout mutant as assessed by indirect immunofluorescence. Finally, increased mRNA expression of dozi, a RNA helicase vital to zygote development was observed in ppkl? mutants, with global phosphorylation studies of ookinete differentiation from 1.5–24 h post-fertilisation indicating major changes in the first hours of zygote development. Our work demonstrates a stage-specific essentiality of the unique PPKL enzyme, which modulates parasite differentiation, motility and transmission.

本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库