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Cancer Res:PARP抑制剂对HER2阳性乳腺癌或具有临床应用价值

  1. HER2阳性
  2. PARP抑制剂
  3. 乳腺癌

来源:生物谷 2012-11-18 23:39

2012年9月17日 电 /生物谷BIOON/ --聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂单独使用时对家族遗传性乳腺癌和BRCA突变的卵巢癌妇女具有临床应用价值,PARP抑制剂可能是一种防治HER2阳性乳腺癌妇女新的治疗策略,相关研究结果发表在美国癌症研究协会Cancer Research杂志上。

2012年9月17日 电 /生物谷BIOON/ --聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂单独使用时对家族遗传性乳腺癌和BRCA突变的卵巢癌妇女具有临床应用价值,PARP抑制剂可能是一种防治HER2阳性乳腺癌妇女新的治疗策略,相关研究结果发表在美国癌症研究协会Cancer Research杂志上。

阿拉巴马州伯明翰大学的放射肿瘤科助理教授Eddy S. Yang医学博士说:目前,HER2阳性乳腺癌的妇女通常都接受靶向HER2的治疗方式。然而,很多罹患这种形式的女性癌症患者无法对这些靶向治疗手段作出最初的回应,反而会产生耐药性。到现在为止,PARP抑制剂已被证明对如家族遗传性乳腺癌和BRCA突变的卵巢癌等DNA修复机制缺乏的肿瘤类型表现出有治疗功效。

据Yang,大约只有5%到10%的乳腺癌和卵巢癌是属于BRCA相关的家族遗传性肿瘤类型,因此,研究人员正试图研究是否更大的患者群也可能会受益于PARP抑制剂,PARP抑制剂是一般耐受性良好,有害影响也相对较少。在以前的研究中,Yang的实验室发现,抑制通常在许多类型肿瘤中过度活跃的表皮生长因子受体(EGFR)信号途径,能给肿瘤带来如家族遗传性癌症类似的DNA修复缺陷。随后他们发现,此DNA修复缺陷增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。

由于HER2和EGFR属于同一个蛋白质家庭,Yang 和同事们认为HER2靶向治疗可能会迫使HER2阳性肿瘤出现类似的DNA修复缺陷,以此提高他们对PARP抑制剂的敏感性。此外,研究人员还发现,HER2阳性的乳腺癌细胞株确实对PARP抑制剂敏感,无论是在体外培养过程中还是移植到小鼠体内时。然而,令人惊讶的是,这些HER2阳性肿瘤只对PARP抑制剂单独使用时敏感,而这又独立于DNA修复缺陷,Yang说,这意味着,除了DNA修复外,可能有其他机制决定肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。研究人员希望能进一步找出HER2阳性肿瘤对PARP抑制剂敏感的原因。一旦研究人员能够找到肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感性的决定因素,那将可能能将此项研究发现推广至其他类型肿瘤中。(生物谷:Bioon.com)

HER2 Overexpression Renders Human Breast Cancers Sensitive to PARP Inhibition Independently of Any Defect in Homologous Recombination DNA Repair

Somaira Nowsheen, Tiffiny Cooper, James A. Bonner, Albert F. LoBuglio, and Eddy S. Yang

HER2 overexpression in breast cancer confers increased tumor aggressiveness. Although anti-HER2 therapies have improved patient outcome, resistance ultimately occurs. PARP inhibitors target homologous recombination (HR)-deficient tumors, such as the BRCA-associated breast and ovarian cancers. In this study, we show that HER2+ breast cancers are susceptible to PARP inhibition independent of an HR deficiency. HER2 overexpression in HER2 negative breast cancer cells was sufficient to render cells susceptible to the PARP inhibitors ABT-888 and AZD-2281 both in vitro and in vivo, which was abrogated by HER2 reduction. In addition, ABT-888 significantly inhibited NF-κB (p65/RelA) transcriptional activity in HER2+ but not HER2 negative breast cancer cells. This corresponded with a reduction in phosphorylated p65 and total IKKα levels, with a concomitant increase in IκBα. Overexpression of p65 abrogated cellular sensitivity to ABT-888, whereas IκBα overexpression reduced cell viability to a similar extent as ABT-888. Therefore, susceptibility of HER2+ breast cancer cells to PARP inhibition may be because of inhibition of NF-κB signaling driven by HER2. Our findings indicate that PARP inhibitors may be a novel therapeutic strategy for sporadic HER2+ breast cancer patients.

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