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Cell:揭示丙酮酸激酶PKM2磷酸化组蛋白H3并诱发癌症的分子机制

来源:生物谷 2012-08-20 22:26

2012年8月20日 讯 /生物谷BIOON/ --一项刊登在8月16日的国际杂志Cell上的一篇研究报告中,来自田纳西大学的研究者表示,一种供给癌细胞营养的代谢类蛋白质也可以通过松弛DNA盘绕形成染色体的包装来激活肿瘤促使基因的表达。通过在多形性胶质母细胞瘤小鼠模型中进行研究,研究者揭示了丙酮酸盐激酶M2(PKM2)可以通过影响组蛋白来促进肿瘤细胞生长。

染色体的形成是DNA是通过盘绕在组蛋白上而形成,研究者发现了PKM2可以在组蛋白H3的特殊位点T11处标记其磷酸基团。

H3如果不发生磷酸化作用 便不会产生肿瘤

磷酸化可以导致肿瘤促使基因的激活,增加肿瘤细胞的再生以及肿瘤的形成速度。如果H3不进行磷酸化,便不会产生肿瘤,这对于胶质母细胞瘤的形成至关重要。

通过对85位胶质母细胞瘤患者分析揭示了细胞核中高水平PKM2的表达和H3的磷酸化和其寿命缩短明显相关。另一项分析表明,H3的高水平磷酸化和肿瘤高发相关。组蛋白H3-T11位磷酸化对于指示预后标记物以及使用抑制PKM2疗法具有潜在的价值。PKM2在有氧发酵过程中非常重要,在这个过程中,葡萄糖可以产生能量供给癌细胞。研究者同时也检测了PKM2的转录以及激活其它基因的角色。

一切均源于EGFR

当细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)被生长因子激活之后,PKM2蛋白会移动到细胞核中,在那里其结合到基因的启动子区域,转录因子也可以吸附至基因的启动子区域来激活基因的表达。

癌细胞其表面有高水平的EGFR,通过EGFR来将生长信号从细胞表面传递至细胞内部,同时EGFR也是某些癌症药物的潜在靶点。研究者进行了一系列实验揭示了以下结果:

(1)EGFR激活后,PKM2可以结合至组蛋白H3上,并且吸附至T11位的磷酸基团上。(2)另外一种来自于基因CCND1和MYC的蛋白质,称为组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC3),其可以激活基因的表达。(3)一旦HDACs基因缺失,组蛋白H3便会会的乙酰基基团,其将协助激活基因的表达。(4)只有当H3被PKM2磷酸化之后,这一系列事件才会发生。

通过抑制磷酸化可以组织小鼠脑瘤的形成。CCND1可以表达蛋白质细胞周期蛋白d1,在癌症细胞中,MYC基因经常会发生突变,导致Myc的高表达,随之会引发其它基因的上调。

使用重建组蛋白H3来使得EGFR诱发的胶质母细胞瘤小鼠模型实验中,研究者使用正常小鼠和通过PKM2抑制磷酸化造成H3-T11A突变的小鼠来进行研究,研究者发现正常小鼠肿瘤产生的尺寸为40立方毫米,而T11A无功能或者无磷酸化的小鼠不会产生肿瘤。

研究者的研究揭示了,PKM2作为组蛋白激酶,可以直接调节基因的转录以及控制细胞周期的进行,并且可以控制癌细胞的增殖。相关研究由国立卫生研究院和国立癌症研究所提供支持。(生物谷Bioon.com)

编译自:Metabolic Protein Wields Phosphate Group to Activate Cancer-Promoting Genes

PKM2 Phosphorylates Histone H3 and Promotes Gene Transcription and Tumorigenesis

Weiwei Yang, Yan Xia, David Hawke, Xinjian Li, Ji Liang, Dongming Xing, Kenneth Aldape, Tony Hunter, W.K. Alfred Yung, Zhimin Lu

Tumor-specific pyruvate kinase M2 (PKM2) is essential for the Warburg effect. In addition to its well-established role in aerobic glycolysis, PKM2 directly regulates gene transcription. However, the mechanism underlying this nonmetabolic function of PKM2 remains elusive. We show here that PKM2 directly binds to histone H3 and phosphorylates histone H3 at T11 upon EGF receptor activation. This phosphorylation is required for the dissociation of HDAC3 from the CCND1 and MYC promoter regions and subsequent acetylation of histone H3 at K9. PKM2-dependent histone H3 modifications are instrumental in EGF-induced expression of cyclin D1 and c-Myc, tumor cell proliferation, cell-cycle progression, and brain tumorigenesis. In addition, levels of histone H3 T11 phosphorylation correlate with nuclear PKM2 expression levels, glioma malignancy grades, and prognosis. These findings highlight the role of PKM2 as a protein kinase in its nonmetabolic functions of histone modification, which is essential for its epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis.

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