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PNAS:发现铜促进朊病毒病产生

来源:生物谷 2012-08-12 23:41

 
ATP7A蛋白结构,图片来自维基共享资源。

2012年8月13日 讯 /生物谷BIOON/ --朊病毒病(prion disease),如牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy, 俗称疯牛病)和新几内亚震颤病(Kuru),是由于蛋白的异常折叠而产生的,能够导致渐近性神经变化和死亡。尽管这种蛋白如何发生故障一直是一个谜,但是如今,来自美国斯克里普斯研究所的研究人员在PNAS期刊上报道,降低体内的铜水平能够延缓这种疾病的发生。他们发现当被朊病毒病感染时,缺乏一个编码铜转运蛋白的基因的小鼠要比正常的小鼠显著性地存活得更长。斯克里普斯研究所教授Michael Oldstone说,这就证实铜在这种蛋白的错误折叠中发挥这作用,但不是这种错误折叠所必需的。

论文第一作者Owen Siggs说,“多年来,我们早已知道朊蛋白能够结合铜。但是科学家们仍不知道在朊病毒病期间,这是一件好事情还是一件坏事情。通过让小鼠产生突变从而将体内循环流通铜(circulating copper)水平降低了60%,我们证实降低铜水平能够延缓朊病毒病发生。”

不同大多数是由细菌、病毒或寄生虫导致的感染,朊病毒病起源自一种自然存在的蛋白发生功能障碍。每个人都含有一种正常的朊蛋白,当它被转化为一种异常的具有传染性的朊蛋白时,人们就患有一种慢性的神经系统疾病。这种转化在一些人体内自动发生,或者是通过感染传染性朊蛋白而获得的。当被引入体内时,异常的朊蛋白导致其他正常的朊蛋白错误折叠,然后这些错误折叠的蛋白在大脑和神经系统中堆积成斑块,从而导致震颤、焦虑不安和运动功能障碍,最终不可避免地导致病人死亡。

在这项新研究中,研究人员利用正常的小鼠和因发生突变而破坏铜转运酶ATP7A功能的小鼠作为研究对象。他们让这种突变小鼠和正常小鼠感染上洛矶山实验室小鼠痒病(Rocky Mountain Laboratory mouse scrapie),其中这种痒病能够导致它们患上类似于疯牛病的海绵状脑病。作为对照的正常小鼠在大约160天之后患上这种海绵状脑病,而突变小鼠在180天后才患上这种疾病。

研究人员也发现突变小鼠大脑要比正常小鼠拥有更加少的异常朊蛋白,这就表明铜促进正常朊蛋白转化为异常的致病性的朊蛋白。然而,所有的小鼠最终都死于这种海绵状脑病。

研究人员注意到这项研究并不支持将铜剔除作为一种治疗方法,至少不是单靠铜剔除来实现这点。然而,这项研究确实为人们更多地了解铜在体内的功能和朊病毒病的工作机制打下基础。(生物谷:Bioon.com)

本文编译自Scientists show copper facilitates prion disease

Disruption of copper homeostasis due to a mutation of Atp7a delays the onset of prion disease

Owen M. Siggsa,1, Justin T. Cruiteb,1, Xin Dua, Sophie Rutschmanna,2, Eliezer Masliahc, Bruce Beutlera,3,4, and Michael B. A. Oldstone

Copper influences the pathogenesis of prion disease, but whether it is beneficial or detrimental remains controversial. Copper homeostasis is also essential for normal physiology, as highlighted by the spectrum of diseases caused by disruption of the copper transporting enzymes ATP7A and ATP7B. Here, by using a forward genetics approach in mice, we describe the isolation of three alleles of Atp7a, each with different phenotypic consequences. The mildest of the three, Atp7abrown, was insufficient to cause lethality in hemizygotes or mottling of the coat in heterozygotes, but did lead to coat hypopigmentation and reduced copper content in the brains of hemizygous males. When challenged with Rocky Mountain Laboratory scrapie, the onset of prion disease was delayed in Atp7abrown mice, and significantly less proteinase-resistant prion protein was found in the brains of moribund Atp7abrown mice compared with WT littermates. Our results establish that ATP7A-mediated copper homeostasis is important for the formation of pathogenic proteinase-resistant prion protein.

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