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Cancer Discovery:携带BRAF L597和K601突变的黑色素瘤对MEK抑制剂药物治疗敏感

  1. BRAF
  2. MEK抑制剂
  3. TAK-733
  4. vemurafenib
  5. 基因突变
  6. 维罗非尼
  7. 黑色素瘤

来源:生物谷 2012-11-18 23:31

在一项新研究中,研究人员发现发生罕见BRAF基因突变的黑色素瘤患者对MEK抑制剂药物作出反应,这就为开展日常筛选和治疗携带BRAF L597突变的黑色素瘤患者提供理论基础。 在大约40%到50%的黑色素瘤中,经常发生BRAF V600E或KIT突变。阻断或抑制BRAF V600E的药物最近被批准用来治疗携带这些突变的黑色素瘤患者。

在一项新研究中,研究人员发现发生罕见BRAF基因突变的黑色素瘤患者对MEK抑制剂药物作出反应,这就为开展日常筛选和治疗携带BRAF L597突变的黑色素瘤患者提供理论基础。

在大约40%到50%的黑色素瘤中,经常发生BRAF V600E或KIT突变。阻断或抑制BRAF V600E的药物最近被批准用来治疗携带这些突变的黑色素瘤患者。然而,目前还没有有效的方法来治疗野生型黑色素瘤,因为它们不存在这些驱动突变(driver mutation)。

为了揭示其他潜在的靶向突变,研究人员研究一名75岁的患有侵袭性黑色素瘤并且没有发生BRAF V600E突变的病人。他们进行肿瘤全基因组测序,同时也对来自匹配血液中的DNA进行测序,从而证实存在BRAF L597突变。

为了确定当只测定BRAF V600位点的突变有多少类似的突变可能被忽略时,他们又分析了49个BRAF V600未发生突变的肿瘤样品的突变情况和NRAS和KIT上的频发突变(recurrent mutation)情形。他们发现两个肿瘤样品(占4%)中存在BRAF L597突变,还有一个肿瘤样品发生BRAF K601E突变。

BRAF L597和K601 位点与V600位点相邻。因为V600突变体对BRAF抑制剂和MEK抑制剂药物都敏感,所以研究人员测试了BRAF抑制剂药物维罗非尼(vemurafenib)和一种MEK抑制剂药物是否能够抑制在细胞系中这些突变诱导的细胞增殖信号。MEK抑制剂导致这种信号的显著性关闭,提示着携带BRAF L597和K601突变的肿瘤可能受益于MEK抑制剂的治疗。

为了证实这种猜测,一名69岁的患有转移性黑色素瘤而且携带BRAF L597S突变的病人在利用一种被称作TAK-733的MEK抑制剂进行两轮治疗之后,体内肿瘤发生显著性萎缩。

研究人员相信这些数据证实BRAF L597突变在黑色素瘤中存在非常重要的临床意义,不过还需进一步开展研究来证实这些发现。(生物谷:Bioon.com)

本文编译自Uncommon BRAF mutation in melanoma sensitive to MEK inhibitor drug therapy

BRAF L597 mutations in melanoma are associated with sensitivity to MEK inhibitors

Kimberly B Dahlman1, Junfeng Xia2, Katie Hutchinson1, Charles Ng3, Donald Hucks4, Peilin Jia2, Mohammad Atefi3, Zengliu Su4, Suzanne Branch3, Pamela Lyle5, Donna J Hicks1, Viviana Bozon6, John A. Glaspy3, Neal Rosen7, David B Solit7, James L. Netterville8, Cindy L. Vnencak-Jones5, Jeffrey A. Sosman9, Antoni Ribas3, Zhongming Zhao2 and William Pao

Kinase inhibitors are accepted treatment for metastatic melanomas that harbor specific driver mutations in BRAF or KIT, but only 40-50% of cases are positive. To uncover other potential targetable mutations, we performed whole-genome sequencing of a highly aggressive BRAF (V600) and KIT (W557, V559, L576, K642, D816) wildtype melanoma. Surprisingly, we found a somatic BRAF L597R mutation in exon 15. Analysis of BRAF exon 15 in 49 tumors negative for BRAF V600 mutations as well as driver mutations in KIT, NRAS, GNAQ, and GNA11, showed that 2 (4%) harbored L597 mutations and another 2 involved BRAF D594 and K601 mutations. In vitro signaling induced by L597R/S/Q mutants was suppressed by MEK inhibition. A patient with BRAF L597S mutant metastatic melanoma responded significantly to treatment with the MEK inhibitor, TAK-733. Collectively, these data demonstrate clinical significance to BRAF L597 mutations in melanoma.

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