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Nature:一种用于控制DNA损伤反应的非编码RNA

  1. DNA损伤反应
  2. microRNA
  3. 非编码RNA

来源:生物谷 2012-11-18 07:08

2012年5月23日,Nature在线发表了意大利分子肿瘤研究所首席研究员 Fabrizio d'Adda di Fagagna 课题组的一篇题为Site-specific DICER and DROSHA RNA products control the DNA-damage response的科研论文,报道了一种新的非编码小RNA 用于在DNA损伤部位控制DNA 损伤反应的激活。

2012年5月23日,Nature在线发表了意大利分子肿瘤研究所首席研究员  Fabrizio d'Adda di Fagagna 课题组的一篇题为Site-specific DICER and DROSHA RNA products control the DNA-damage response的科研论文,报道了一种新的非编码小RNA 用于在DNA损伤部位控制DNA 损伤反应的激活。

DNA损伤反应机制包括细胞的染色体DNA损伤监控和修复机制,是维护基因组稳定性的重要机制之一。DNA损伤反应( DNA damage response ,DDR)系统对肿瘤的发生、发展及治疗具有重要的作用。

MicroRNA(miRNA)是近几年在真核生物中发现的一类具有调控功能的非编码RNA,它们主要参与基因转录后水平的调控。miRNA基因的转录初产物 (pri-miRMA)很快被一种核糖核酸酶ⅢDrosha加工成为miRNA前体 (pre—miRNA),然后由细胞核转运至细胞质中,经另一种核糖核酸酶ⅢDicer识别剪切为成熟miRNA。至今,关于Dicer和 Drosha 加工而成的非编码RNA 激活DNA损伤反应,还未见报道。

本研究发现,DDR聚焦点(foci)对核糖核酸酶A的处理非常敏感。在核糖核酸酶A处理的细胞中,需要Dicer和 Drosha依赖的RNA产物修复DDR聚焦点。还发现,Dicer和 Drosha对于激活DNA损伤反应是必须的,而不是RNA干扰信号通路中的下游元件。

通过对DNA双链断链切口的RNA深度测序(deep sequencing)和DNA损伤反应激活的研究,证明了DDR聚焦点的形成需要位点专一的依赖Dicer和 Drosha的 小 RNA。此小RNA被称为DDRNAs。

DDRNAs,无论由化学合成还是由Dicer加工而来,对于修复RNase-A处理的细胞来说,都是足够的。在不存在其他细胞内RNA时也是如此。

本研究不仅发现了一种新的非编码RNA,而且拓宽了对非编码RNA功能的理解和认识。(生物谷Bioon.com)

Site-specific DICER and DROSHA RNA products control the DNA-damage response

Sofia Francia, Flavia Michelini,Alka Saxena,Dave Tang,Michiel de Hoon,Viviana Anelli,Marina Mione,Piero Carninci&Fabrizio d’Adda di Fagagna

Non-coding RNAs (ncRNAs) are involved in an increasingly recognized number of cellular events1. Some ncRNAs are processed by DICER and DROSHA RNases to give rise to small double-stranded RNAs involved in RNA interference (RNAi)2. The DNA-damage response (DDR) is a signalling pathway that originates from a DNA lesion and arrests cell proliferation3. So far, DICER and DROSHA RNA products have not been reported to control DDR activation. Here we show, in human, mouse and zebrafish, that DICER and DROSHA, but not downstream elements of the RNAi pathway, are necessary to activate the DDR upon exogenous DNA damage and oncogene-induced genotoxic stress, as studied by DDR foci formation and by checkpoint assays. DDR foci are sensitive to RNase A treatment, and DICER- and DROSHA-dependent RNA products are required to restore DDR foci in RNase-A-treated cells. Through RNA deep sequencing and the study of DDR activation at a single inducible DNA double-strand break, we demonstrate that DDR foci formation requires site-specific DICER- and DROSHA-dependent small RNAs, named DDRNAs, which act in a MRE11–RAD50–NBS1-complex-dependent manner (MRE11 also known as MRE11A; NBS1 also known as NBN). DDRNAs, either chemically synthesized or in vitro generated by DICER cleavage, are sufficient to restore the DDR in RNase-A-treated cells, also in the absence of other cellular RNAs. Our results describe an unanticipated direct role of a novel class of ncRNAs in the control of DDR activation at sites of DNA damage.

 

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