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Nat. Med.:重配方伊马替尼(imatinib)消除吗啡耐受性

来源:生物谷 2012-02-23 17:51

根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员,通过重配方常见癌症药物伊马替尼(imatinib,又名Gleevec格列卫)已在大鼠中消除了吗啡耐受性,这是朝提高慢性疼痛患者治疗效果迈出的重要一步。

麻醉药是一种治疗慢性疼痛的主要药物,如吗啡。随着时间推移,会形成对这些药物疼痛减轻作用的耐受性,需要增加剂量来控制疼痛。在某些情况下,麻醉剂变得无效。这项发表于Nature Medicine上的研究,首次确定了一个选择性地引起麻醉耐受的细胞内信号通路。

"通过提出一种防止或逆转患者耐受性的方法,这项研究对许多慢性顽固性疼痛患者将有非常深远的影响。

一种导致吗啡耐受的Imatinib靶标

在这项研究中,科学家发现,激活血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的β -异型引起之前未接触吗啡的动物出现吗啡耐受。

Imatinib常用来治疗特定类型的白血病及胃肠肿瘤,它靶向大量细胞内受体,包括在这些癌细胞中过度表达的PDGFR。

在这项研究中,imatinib阻止形成吗啡耐受性,而且重要的是,完全逆转了大鼠的耐受性,这些大鼠连续数日服用高剂量吗啡。

修饰imatinib以阻断PDGFR

吗啡和其他阿片类药物通过结合大脑和脊髓中的阿片受体来发挥作用。

在服用Imatinib的癌症患者中,还没有观察到Imatinib抑制吗啡耐受性的能力,因为这个药物不穿透神经系统。Gustein研究组通过使用一种简单的、临床上被许可的载体分子来新配方Imatinib,这种载体分子称为Captisol,显著地增加药物向大脑的递送。

尤其令人兴奋的是,imatinib已经被批准用于人,这意味着不久后我们也许能够利用这一发现治疗患者。新配方Imatinib首先需要在进一步的动物实验中测试有效性和安全性,然后才能在人身上进行I期临床研究。

减少副作用的潜力

许多剧烈疼痛患者往往拒绝接受高剂量阿片类药物,因为它们有副作用,这些患者迫切需要解救。我们可能能够迅速地将这一发现推广应用并明显减轻患者遭受的折磨,而不仅仅局限于那些癌症患者。

服用吗啡和阿片类药物的患者,可能经历了诸多副作用,如瘙痒、便秘、恶心、呼吸困难等。减少吗啡耐受性可用更少副作用的更低剂量来减轻疼痛。(生物谷bioon.com)

Blockade of PDGFR-β activation eliminates morphine analgesic tolerance

Yan Wang, Katherine Barker, Shanping Shi, Miguel Diaz, Bing Mo & Howard B Gutstein

For centuries, opioid drugs have been the mainstay of chronic pain treatment. However, over time analgesic tolerance develops, leaving few treatment options. Here we show that platelet-derived growth factor receptor-β (PDGFR-β)-mediated signaling plays a key role in morphine tolerance. PDGFR-β inhibition selectively eliminates morphine tolerance in rats. PDGFR-β inhibitors are widely used and well tolerated, suggesting that clinical translation of our findings could reduce the suffering endured by individuals with intractable pain.

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