Nat Commun：骨子里带来的“帮凶”——乳腺癌为何偏爱招揽成骨细胞？

全球范围内，乳腺癌已超越肺癌成为最常见的恶性肿瘤，每年新发病例超过230万，尽管手术、放化疗及靶向治疗不断进步，仍有相当一部分患者面临复发转移和治疗耐药的困境。肿瘤微环境—尤其是其中数量庞大的癌症相关成纤维细胞，已被证实在肿瘤进展和耐药中扮演关键角色。但这些成纤维细胞从何而来，为何在不同患者中表现出高度异质性，始终是未解之谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Bone-derived Osterix⁺ osteolineage cells are a source of tumor-promoting myofibroblastic cancer-associated fibroblasts in breast cancer”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究给出了一个令人意外的答案：部分癌症相关成纤维细胞竟然源自骨组织中的成骨谱系细胞，它们被肿瘤“召唤”而来，反过来助纣为虐。

文章中，研究人员利用多种小鼠乳腺癌模型发现，原本定居在骨骼中的Osterix阳性成骨前体细胞能够被动员进入外周血，继而归巢至原发肿瘤部位，这些骨源细胞并非被动抵达，而是受到肿瘤释放的某种信号的主动招募。令人惊讶的是，在肿瘤组织中，这些细胞并未分化为成骨细胞，而是转分化为一种具有肌成纤维细胞特征的癌症相关成纤维细胞亚群。研究人员将其命名为OsteoLin-myCAF，即携带成骨谱系身份的肌成纤维细胞亚群，通过谱系示踪技术，研究人员清晰地追踪到这些细胞从骨骼到肿瘤的完整迁徙路径。

源自骨谱系的OsxTdT阳性细胞由骨髓迁入肿瘤微环境进而促进肿瘤增殖

进一步分析显示，OsteoLin-myCAF在转录组和功能层面均不同于传统认知中的成纤维细胞亚型，它们展现出更强的细胞外基质重塑能力，大量分泌MMP13等基质金属蛋白酶，积极改造肿瘤微环境，为肿瘤细胞的增殖和浸润创造有利条件；功能实验证实，敲除Osterix基因或抑制MMP13活性，均可显著减缓小鼠肿瘤的生长速度，表明这一骨源性亚群及其分子通路具有明确的促肿瘤效应。

更为关键的是，这一发现并非小鼠模型的“孤例”，研究者在人类乳腺癌活检组织中同样检测到高比例的Osterix阳性成纤维细胞，部分样本中这一比例可高达40%。通过跨物种转录组比较，研究人员提炼出一套包含54个基因的成骨谱系特征签名，该签名在人乳腺癌的肌成纤维细胞中高度保守，且与患者的不良生存结局显著相关。换言之，携带这套“骨源身份证”的成纤维细胞越多，患者的预后可能越差。

这项研究首次将肿瘤微环境中一个重要的成纤维细胞亚群追溯到骨骼来源，打破了以往认为癌症相关成纤维细胞主要源于局部组织固有成纤维细胞或上皮间质转化的认知框架。骨骼作为乳腺癌最常见的远处转移靶器官，如今反被证实可能为原发肿瘤提供“援军”，这种双向互动的视角刷新了对骨—肿瘤轴的理解。同时，Osterix和MMP13作为可干预的分子靶点，为未来开发针对特定成纤维细胞亚群的精准治疗策略提供了理论依据。

当然，从基础发现到临床转化仍有一段路要走，骨源性细胞的动员信号究竟是什么？它们如何在循环系统中存活并精准归巢？靶向这些细胞是否会在骨骼稳态方面带来不可忽视的副作用？这些问题尚待后续研究逐一解答，但无论如何，这项研究或为乳腺癌患者风险分层和新型治疗策略的开发打开了一扇新的窗口，或许在不远的将来，检测肿瘤组织中Osterix阳性细胞的比例，就能帮助医生更早判断患者的预后走向；而针对骨源性成纤维细胞的药物，也可能成为联合治疗工具箱中的新成员，对于乳腺肿瘤而言，这无疑是“敌人”藏身之地的一次精准曝光。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Furesi, G., Zeng, C., Eul, E.M. et al. Bone-derived Osterix+ osteolineage cells are a source of tumor-promoting myofibroblastic cancer-associated fibroblasts in breast cancer. Nat Commun 17, 7452 (2026). doi：10.1038/s41467-026-73980-7.