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Nature Genetics:三组引发急性髓性白血病的遗传变异

来源:科技日报 2011-03-30 09:55

英国科学家在最新一期的《自然·遗传学》杂志上撰文指出,他们通过对实验鼠的研究,找出了三组引发急性髓性白血病的遗传变异。新研究为科学家研制出能治疗这种血癌的新药铺平了道路。

英国每年约有2000人被诊断出罹患急性髓性白血病,患病后,体内产生血细胞的骨髓开始粗制滥造出不成熟的白血细胞,这将改变血液中白血细胞和红血细胞之间的平衡。这种不成熟的白血细胞一方面无法对抗感染,另一方面也会使血液中红血细胞太少而无法携带足够的氧气在体内循环。如果不治疗,患者可能在几周内死亡。

英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格学院研究所的科学家表示,与急性髓性白血病有关的最常见基因变异发生在Npm1基因。他们通过打开或关闭实验鼠血细胞中的这个基因证明,该基因能增强细胞自我更新能力的提升——这是癌症出现的一个信号。然而,实验结果显示,只有三分之一的实验鼠患上白血病,这表明,还有其他变异在起作用。

随后,他们使用插入诱变技术让实验鼠体内的基因随机发生变异,并认真研究了那些患上这种白血病的老鼠,以此追踪到了另外两种与该疾病有关的基因变异。一种变异影响细胞的分裂和生长;另一种变异则会改变细胞的环境。

桑格学院研究所的血液病专家乔治·瓦西利乌表示,他们已经发现了血癌发生时会出现的关键步骤,这意味着未来可以研发出逆转这个过程的新药,尽管研制出新药可能还需要几十年,但新研究能使现有药物更有针对性,疗效也更好。

英国慈善组织白血病和淋巴瘤研究会的科学主管戴维·格兰特表示:“科学家已经证明,主要针对特定遗传变异的血癌药物效果已越来越好。新研究为未来研发出治疗急性髓性白血病的新药奠定了基础。”(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐原文出处:

Nature Genetics   doi:10.1038/ng.796

Mutant nucleophosmin and cooperating pathways drive leukemia initiation and progression in mice

George S Vassiliou,1 Jonathan L Cooper,1 Roland Rad,1 Juan Li,2 Stephen Rice,1 Anthony Uren,3 Lena Rad,1 Peter Ellis,1 Rob Andrews,1 Ruby Banerjee,1 Carolyn Grove,1 Wei Wang,1 Pentao Liu,1 Penny Wright,4 Mark Arends4 & Allan Bradley1

Acute myeloid leukemia (AML) is a molecularly diverse malignancy with a poor prognosis whose largest subgroup is characterized by somatic mutations in NPM1, which encodes nucleophosmin1. These mutations, termed NPM1c, result in cytoplasmic dislocation of nucleophosmin1 and are associated with distinctive transcriptional signatures2, yet their role in leukemogenesis remains obscure. Here we report that activation of a humanized Npm1c knock-in allele in mouse hemopoietic stem cells causes Hox gene overexpression, enhanced self renewal and expanded myelopoiesis. One third of mice developed delayed-onset AML, suggesting a requirement for cooperating mutations. We identified such mutations using a Sleeping Beauty3, 4 transposon, which caused rapid-onset AML in 80% of mice with Npm1c, associated with mutually exclusive integrations in Csf2, Flt3 or Rasgrp1 in 55 of 70 leukemias. We also identified recurrent integrations in known and newly discovered leukemia genes including Nf1, Bach2, Dleu2 and Nup98. Our results provide new pathogenetic insights and identify possible therapeutic targets in NPM1c+ AML.

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