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Nature:胰岛素耐受/II型糖尿病发病机制研究

来源:生物谷 2009-01-05 09:50

专题:Nature报道

1月5日,国际著名学术期刊《自然》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所最新研究成果,揭示了胰岛素耐受/II型糖尿病发生的新机制,并提示了潜在的药物治疗新方法。

糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病,由人体内胰岛素缺乏或耐受所致。糖尿病可分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病等,其中Ⅱ型糖尿病最为常见,约占总病患数的90%。Ⅰ型糖尿病患者体内只能产生少量或不能产生胰岛素;Ⅱ型糖尿病的特点是胰岛素耐受,即患者自身能够产生足量胰岛素,但机体细胞无法对它作出反应。糖尿病对人体健康有着巨大危害,可导致心血管疾病、血脂异常、失明、肾功能衰竭和截肢等严重的并发症。据报道,目前全球糖尿病患者已经超过2.5亿人,在20年内就可能增至3.8亿人。全球每10秒钟就有2人被诊断为新发糖尿病,1人死于糖尿病相关性疾病,每30秒就有1人因糖尿病而截肢。糖尿病已成为导致全球人口死亡的第四大疾病。我国糖尿病患者已超过2000万,每年新增病人近100万,预计中国糖尿病人数到2025年接近4000万,跃居世界第一。目前世界各国每年为治疗糖尿病需要花费至少1530亿美元,到2025年,这一数字可能翻一番。糖尿病造成的经济损失甚至可能大于 “世纪瘟疫”艾滋病。

在正常情况下,胰岛素能够激活肌肉,肝脏,脂肪组织中的胰岛素信号通路从而达到降低血糖的功能。但在II型糖尿病病人中,胰岛素的这一重要功能受损,外周组织(如肌肉,肝脏,脂肪组织等)对胰岛素敏感性下降,也即胰岛素耐受,从而直接导致II型糖尿病的发生。胰岛素耐受及II型糖尿病的发病与遗传、肥胖和不良生活方式等因素相关,但其分子机制至今尚不清楚。世界各大医药研发机构和制药公司一直以来都在寻求预防和治疗II型糖尿病的有效方案。由裴钢院士领导的研究组经过长期研究发现一种具有多重功能的信号蛋白β-arrestin 2能与胰岛素受体形成信号转导复合体,β-arrestin 2是这一信号复合体的结构核心,它将上游的胰岛素受体和下游的激酶信号分子偶联起来,从而促进了机体对胰岛素的敏感性, β-arrestin 2水平的降低或功能缺失,致使该信号复合体不能正常形成,直接导致了胰岛素耐受和II型糖尿病的发生。 裴钢院士领导的研究组及他们的合作者发现II型糖尿病患者和模型小鼠中,β-arrestin 2表达显著降低,而补充β-arrestin 2可以有效缓解胰岛素耐受和II型糖尿病的症状。

该项研究不仅揭示了胰岛素耐受和II型糖尿病发生的新机制,并且为胰岛素耐受及II型糖尿病的治疗提供了可借鉴的新策略,提示β-arrestin 2蛋白及β-arrestin 2蛋白/胰岛素受体复合体有望成为研发胰岛素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。此项研究成果已申请专利。

该研究论文发表在2月26日出版的Nature上面。(生物谷Bioon.com)

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生物谷推荐原始出处:

Nature advance online publication 4 January 2009 | doi:10.1038/nature07617

Deficiency of a -arrestin-2 signal complex contributes to insulin resistance

Bing Luan1, Jian Zhao1, Haiya Wu3, Baoyu Duan1, Guangwen Shu1, Xiaoying Wang4, Dangsheng Li2, Weiping Jia3, Jiuhong Kang1 & Gang Pei1,5

1 Institute of Biochemistry and Cell Biology,
2 Shanghai Information Center for Life Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 200031, Shanghai, China
3 Department of Endocrinology and Metabolism, Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People's Hospital; Shanghai Diabetes Institute; Shanghai Clinical Center of Diabetes, 200233, Shanghai, China
4 Fudan University Affiliated Zhongshan Hospital, 200032, Shanghai, China
5 School of Life Science and Technology, Tongji University, 200092, Shanghai, China.

Insulin resistance, a hallmark of type 2 diabetes, is a defect of insulin in stimulating insulin receptor signalling1, 2, which has become one of the most serious public health threats. Upon stimulation by insulin, insulin receptor recruits and phosphorylates insulin receptor substrate proteins3, leading to activation of the phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI(3)K)–Akt pathway. Activated Akt phosphorylates downstream kinases and transcription factors, thus mediating most of the metabolic actions of insulin4, 5, 6. β-arrestins mediate biological functions of G-protein-coupled receptors by linking activated receptors with distinct sets of accessory and effecter proteins, thereby determining the specificity, efficiency and capacity of signals7, 8, 9, 10, 11. Here we show that in diabetic mouse models, β-arrestin-2 is severely downregulated. Knockdown of β-arrestin-2 exacerbates insulin resistance, whereas administration of β-arrestin-2 restores insulin sensitivity in mice. Further investigation reveals that insulin stimulates the formation of a new β-arrestin-2 signal complex, in which β-arrestin-2 scaffolds Akt and Src to insulin receptor. Loss or dysfunction of β-arrestin-2 results in deficiency of this signal complex and disturbance of insulin signalling in vivo, thereby contributing to the development of insulin resistance and progression of type 2 diabetes. Our findings provide new insight into the molecular pathogenesis of insulin resistance, and implicate new preventive and therapeutic strategies against insulin resistance and type 2 diabetes.

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