Cell子刊：“错误”的基因，正确的模型——浙江大学祝赛勇/傅君芬在干细胞中“创造”出1型糖尿病

研究调控干细胞分化的基因调控程序可为细胞命运决定提供新的见解。近期，研究建立了可扩增的胰腺祖细胞（ePP）平台，但尚缺乏系统的表征分析。

2026年2月13日，浙江大学祝赛勇、傅君芬共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Single-cell multi-omic analyses highlight the essential role of NKX2.2-CLEC16A/endosomal pathway for human pancreatic differentiation and function”的研究论文。本研究对ePP-胰岛系统进行了系统水平的解析。

研究不仅描绘了胰腺分化过程中动态且协同的转录组与染色质状态图谱，还推断出调控ePP自我更新、内分泌细胞命运分支以及胰岛功能的精细基因调控网络。此外，研究鉴定了NKX2.2‑CLEC16A/内体通路轴的关键功能。出乎意料的是，通过敲除CLEC16A，研究建立了具有类1型糖尿病自身免疫特征的真实人干细胞模型，并进一步筛选出可挽救CLEC16A缺陷的有效药理学小分子。值得注意的是，本研究提供了丰富的数据信息，并证实ePP‑胰岛系统是揭示细胞命运决定分子机制的强大平台，为临床治疗应用奠定了基础。

人类多能干细胞（hPSCs）定向分化为胰岛的最新进展，能够提供无限量的功能性干细胞来源胰岛（SC-islets）。但遗憾的是，SC-islets仍不成熟，需要进一步优化。此外，仍存在若干关键挑战，例如分化周期长、批次间不一致、SC-islets中内分泌细胞类型比例不可控等。为解决这些问题，研究近期建立了ePP 系统，能够快速高效地制备ePP-islets。这类 SC-islets/ePP-islets 在基础研究与转化应用中具有巨大潜力。

人类胰腺分化背后的分子机制仍大多未被探索。先前的研究显示，胰腺的分化/发育由一系列转录因子（TFs）控制。特别是一些单基因突变会影响β细胞胰岛素的产生或分泌，导致成熟型糖尿病（MODY），这是一种单基因型糖尿病。NKX2.2的缺失会导致胰岛激素缺乏及新生儿糖尿病，近期该基因也被鉴定为MODY 相关基因。此外，许多糖尿病相关突变发生在转录与染色质调控因子中，凸显了胰腺发育过程中严格调控的基因调控网络（GRN）的重要性。单细胞测序技术有助于鉴定胰腺分化过程中的基因表达程序和顺式调控图谱。此外，近期计算生物学的进展使得GRN的重建成为可能，这些网络指导决定细胞命运与功能的关键基因程序，揭示TF如何调控细胞命运转换。然而，指导人类胰腺分化的动态GRN仍有待阐明与功能验证。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究在ePP-islet系统中运用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）与单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq）。该方法能够鉴定引导ePP细胞向胰岛分化的关键TFs与候选顺式调控元件（cCREs）。接下来，研究鉴定出NKX2.2‑内体通路（即1型糖尿病易感基因CLEC16A51,52,53）轴是调控胰腺内分泌特化的关键调控轴与通路之一。研究进一步利用NKX2.2与CLEC16A敲除（KO）细胞系开展了详细的功能研究。最后，研究借助ePP-islet系统进行化合物筛选，以鉴定可挽救CLEC16A KO 细胞的药理学干预分子。

原文链接：
10.1016/j.celrep.2026.116990