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AIDS:平顶猴新型融合基因决定了其对HIV-1的易感性

来源:AIDS 2008-01-11 17:39

生物谷综合:来自中科院昆明动物研究所的研究人员在对抗HIV-1天然免疫分子TRIM5α的分子进化(该研究结果已在Gene杂志发表)与限制HIV-1感染和复制的机制研究中发现:在旧大陆猴平顶猴中,Cyclophilin A的cDNA通过逆转座机制插入至TRIM5基因座,形成了TRIM5-CypA融合基因。该融合基因蛋白产物不能够限制HIV-1的感染和复制,这可能是平顶猴对HIV-1易感的重要分子机制。此项研究进一步阐明了天然免疫分子TRIM5α限制HIV-1感染和复制的作用机制,也为国际HIV/AIDS研究广泛关注的HIV/AIDS非人灵长类动物模型建立提供了重要思路。

领导这一研究的室中科院昆明动物研究所郑永唐研究员学科组和宿兵研究员,简介见后。

2007年12月26日,国际著名刊物《艾滋病》(AIDS)发表了该项研究结果: “平顶猴新型融合基因TRIM5-Cyclophilin A 决定了其对HIV-1的易感性”(A novel fusion gene, TRIM5-Cyclophilin A in the pig-tailed macaque determines its susceptibility to HIV-1 infection)。该研究得到了国家自然科学基金和国家重大基础研究(973)项目的支持。

理想的动物模型对于研究AIDS的发病机制学、抗HIV药物及疫苗的开发具有重要的作用。当今HIV/AIDS研究的一个重要障碍是缺乏理想的动物模型。越来越多的证据表明,宿主抗逆转录病毒蛋白是抵抗逆转录病毒感染的重要天然屏障,这些限制因子作用于HIV-1病毒复制周期的不同步骤。近来研究发现,旧大陆猴中天然免疫分子TRIM5α 可以强烈的限制HIV-1病毒的复制。这正好解释了为何几乎所有的旧大陆猴均不能感染HIV-1。然而,平顶猴是旧大陆猴中唯一可以感染HIV-1的灵长类动物,其原因到目前尚未不清楚。

生物谷推荐英文原文:

A novel fusion gene, TRIM5-Cyclophilin A in the pig-tailed macaque determines its susceptibility to HIV-1 infection.

Original papers

AIDS. 21 Suppl 8:S19-S26, December 2007.
Liao, Cheng-Hong a,b,d,+; Kuang, Yi-Qun a,c,d,+; Liu, Hong-Liang a,c,d; Zheng, Yong-Tang a,c; Su, Bing a,b

Abstract:
Objective: In Old World monkeys, the tripartite motif 5[alpha] (TRIM5[alpha]) protein confers resistance to HIV-1 infection following virus entry into host cells. However, the pig-tailed macaque (Macaca nemestrina) is an exception and is susceptible to HIV-1 infection. This study dissects the molecular mechanism of the pig-tailed macaque's susceptibility to HIV-1 infection.

Methods: Genomic sequencing and expression analysis of the TRIM5[alpha] gene was conducted in the pig-tailed macaque. A novel TRIM5-Cyclophilin A fusion gene isoform was identified and subsequently cloned into the pcDNA3.1(+) expression vector. This construct was transfected into HeLa-T4 or HeLa cells which were then infected with the HIV-1IIIB or HIV-GFP-VSVG pseudotyped virus, to examine the effects of the TRIM5-Cyclophilin A fusion protein on HIV-1 infection.

Results: A novel TRIM5-Cyclophilin A fusion gene (mnTRIMCyp) in the pig-tailed macaque was found and its fusion pattern is different from the known fusion gene in the owl monkey (owlTRIMCyp). TRIMCyp protein expression in transfected cells was confirmed by western blotting. The tests using HIV-1IIIB and HIV-GFP-VSVG pseudotyped virus indicated that mnTRIMCyp did not inhibit HIV-1 replication at various multiplicities of infection.

Conclusions: The mnTRIMCyp fusion protein does not restrict replication of HIV-1, which provides a potential molecular mechanism that might explain why the pig-tailed macaque is prone to HIV-1 infection, the only known exception in Old World monkeys.

(C) 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

附;
郑永唐,博士、研究员、博士生导师

一、简历
郑永唐,1962年生,研究员,博士、博士生导师。1983年毕业于江西医学院并获医学学士学位,分配至赣南医学院微生物学教研室任助教。1989年在中国科学院昆明动物研究所获免疫学硕士学位并留所工作。1997年在中国科学院昆明动物研究所获理学博士学位。1991年起历任中国科学院昆明动物研究所助理研究员、副研究员、研究员、博士生导师。1996年获日本学术振兴会特别资助赴日本北海道大学和群马大学进行HIV合作研究。1999-2005年其间在香港中文大学医学院生理系合作开展TCS抗病毒机制研究一年多。现为中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室副主任、分子免疫药理学实验室主任,中国科学院昆明生物安全三级实验室(BSL-3和ABSL-3实验室)主任、中国科学院西南基地抗病毒天然药物联合实验室副主任。中国毒理学会理事、云南省免疫学会副理事长兼秘书长、云南省细胞生物学会理事、云南省性病艾滋病防治协会理事、云南省动物物学会理事、云南省青年联合会委员、云南省生物医学伦理审查委员会委员、《动物学研究》和《中国天然药物》编委、中国科学院昆明动物研究所学术委员会和学位委员会委员。1996年首批入选中国科学院“西部之光”人才。1997年被云南省人民政府授予“云南省中青年学术和技术学科带头人”称号。2004年获云南省有突出贡献的优秀专业技术人才。


二、主要学术成就
从事免疫学、病毒学和抗HIV药物等研究20年,尤其在抗HIV药物、AIDS灵长类动物模型、病毒限制因子等研究方面积累了丰富的经验,取得了公认的成绩。目前主持和参与了包括“973”、国家十五攻关、国家自然科学基金和云南省攻关项目在内的国家、科学院和云南省的科研项目13项。

建立了较完整从分子、细胞到整体动物的HIV研究方法和模型。与国内20个省、市、自治区60多家单位和俄罗斯、印度等4家国外机构开展了抗HIV药物、疫苗和AIDS灵长类动物模型的合作研究。筛选和研究了数千种来源于动植物和海洋生物的天然化合物、化学合成化合物以及基因工程药物的抗HIV活性,发现了酒花查尔酮、炭球菌素、黄芩甙锌、伪黄芩甙、五味子素、蛇毒L-氨基酸氧化酶、大蹼铃蟾皮肤活性肽、2-硝基乙烯基苯和括楼蛋白等一系列化合物具有极显著的抗HIV-1活性。

首次发现天花粉蛋白(TCS)有抗白血病和淋巴瘤的作用,TCS抗艾滋病的效果可能与其选择性的细胞毒性有关。为了研究TCS抗HIV活性的构效关系,通过蛋白工程技术构建了17个TCS活性中心突变体、C末端突变体、抗原决定簇突变体及相应的PEG藕联化合物,随后检测这些突变体体外抗HIV活性。结果显示,活性中心突变体TCSM(120-123)与TCSE160A/E189A在失去绝大部分RI活性的同时,也几乎完全失去抗HIV活性。而另一个活性中心突变体TCSR122G,RI活性下降160倍,却仍保留一定的抗HIV活性。TCSC末端删除突变体(TCSC2,TCSC4和TCSC14)RI活性的下降与其抗HIV活性呈平行下降。这些结果表明TCS抗HIV-1活性与其RI活性显著相关,但似乎又不是唯一的决定因素,发现其抗HIV活性主要与核糖体失活的活性相关,但又不是唯一的因素,因为我们发现二个分别在C末端加上末端19个氨基酸延伸肽或KDEL信号肽的突变体TCSC19aa与TCSKDEL,虽然保留全部的RI活性,但却几乎完全失去抗HIV活性。表明有其它机制介入了TCS的抗HIV-1活性。TCS抗原决定簇位点突变后对TCS抗HIV-1活性没有显著影响,但当在抗原决定簇突变体所引入的Cys残基上加上PEG20K后,这些突变体则降低了抗HIV-1的活性。发现TCS有抗HSV的作用,IFN和ACV有协同TCS的抗病毒作用。TCS的细胞毒性主要取决于胞内浓度,LDL受体介导的內吞作用使TCS进入细胞内。发现TCS可诱导MAPK的产生,MAPKJNK信号转导途径的特异性抑制剂CEP-11004有促进HIV-1复制的作用,可拮抗TCS对HIV-1复制的抑制作用。TCS还具有选择性诱导HIV-1感染细胞凋亡的作用。TCS抗HIV构效关系的研究获得2004年云南省自然科学奖二等奖。

参与研究的抗HIV-1新药“重组天花粉蛋白突变体”(北京翔天牧生物科技有限公司)于2005年1月17日获得国家药品食品监督管理局(SFDA)的“药物临床研究批件”(批件号:2005L00148)“西夫韦肽”(天津扶素生物技术有限公司)已于2005年4月12日获得SFDA的“药物临床研究批件”(批件号:2005L01088)这二种药物已进入II期临床试验。2004年4月8日我国第一种用于改善艾滋病症状的中药“唐草片”(北京奇杰源医药科技发展有限公司)获得SFDA批准临床应用,参与了其临床试验中部分试验患者的CD4/CD8测定。目前有4个有自主知识产权的抗HIV药物正在进行临床前评价。
通过研究HIV-1限制因子TRIM5α基因的分子进化及其与HIV-1感染关系,发现TRIM5α基因在进化中存在正选择作用。另外,还发现了在一种可以感染HIV-1的旧大陆猴中存在着与鹰猴一样的TRIM5α/CypA融合基因现象,但基因融合模式和表达剪切与鹰猴不同。因此,推测该融合基因与其感染HIV-1的特性具有重要的关系。建立了SIVmac239感染中国产猕猴的AIDS灵长类动物模型,为抗HIV-1药物、疫苗和发病机制奠定了基础。

以基因工程重组HIV-1p24蛋白为免疫原,制备了单克隆抗体和多克
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