Sci Adv：“左脑衰老”模式挑战传统认知，浙江大学孔祥祯等通过全脑不对称性揭示脑老化新视角

大脑组织最显著且进化上高度保守的特征之一，是其分为左、右两个半球。这种分化为大脑提供了更大的表面积，并被认为促进了半球特化的出现，即每个半球在特定功能上形成相对优势，这种现象被称为功能偏侧化。

偏侧化被广泛认为是高效脑功能的关键，并与一系列认知及神经精神疾病相关，包括阅读障碍、自闭症、强迫症及情感障碍。尽管其重要性已获公认，但功能偏侧化的神经生物学基础至今尚未完全阐明。

一个核心挑战在于如何将功能偏侧化的模式与大脑半球间的结构差异（通常称为结构不对称性）联系起来。尽管语言和运动控制等偏侧化功能在群体水平上表现出强烈的半球偏好，但以皮质厚度或表面积等指标衡量的结构不对称性通常较为细微，且在不同个体间存在差异。

例如，超过90%的个体是右利手（左半球优势），且相似比例的个体在语言处理方面表现为左半球优势，但研究却一致报道结构与功能不对称性之间仅存在微弱或不一致的相关性。这些发现提示，功能偏侧化可能并非直接由同源区域的宏观解剖差异所反映，这可能是由于单个脑区的多功能性和整合性所致。

这种结构与功能之间的不匹配，增加了识别功能偏侧化结构相关性的难度，并限制了偏侧化研究在临床中的应用。此外，现有研究大多采用局部性分析方法，在顶点、体素或区域水平上比较半球间的同源区域。

这种方法虽提供了一定信息，但通常仅能揭示微小的结构差异，并可能忽略更为分布性或涌现性的组织模式。这一局限性同样适用于脑部疾病中不对称性改变的研究，后者也倾向于聚焦于孤立区域，而非将大脑视为一个协调的系统。

图1.半球差异的多元模型（摘自Science Advances ）

近年来，人们日益认识到应从更整合的视角研究大脑组织。近期研究不再孤立地考察离散区域，而是强调了网络级组织和空间梯度的重要性，这反映了大脑连续且分层的结构。基于这一转变，作者先前提出了一个研究半球间差异的多变量框架，称为“全局大脑不对称性”。

该观点的出发点是，半球间的功能差异更可能源于多个区域分布性的结构模式，而非仅由局灶性不对称性构成。通过捕捉描述两半球相对构型的多变量模式，该方法可能揭示半球组织中更细微但可能更具意义的方面。支持这一观点的多项先前研究已记录了超越单个脑区的大尺度不对称性模式。

例如，脑转矩（一种显著的宏观结构特征，表现为右额叶和左枕叶越过中线的突出，也称为“petalia”）反映了全局不对称性的一种形式。同样，对皮质厚度和灰质体积的大尺度分析揭示了前后不对称性梯度以及多种可分离的不对称性成分，包括一种与转矩相关的模式。

这些发现表明，结构不对称性并非局限于孤立区域，而是可能反映了全局脑偏侧化的更广泛组织原则。然而，尽管概念上的兴趣日益增长，全局大脑不对称性的概念在很大程度上仍停留在概念层面，缺乏正式的、量化的操作性定义。为弥补这一空白，本研究旨在引入一种多变量、数据驱动的方法来表征全局大脑不对称性，以期加深作者对功能偏侧化结构基础的理解。

此外，尽管对半球特化的研究已持续数十年，如何将基础研究的见解转化为实际应用，例如评估健康大脑衰老或诊断阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病，仍是一个显著挑战。

关于偏侧化年龄相关变化的早期理论，包括“右半球衰老”模型和HAROLD模型（老年个体半球不对称性降低），主要基于样本量适中的行为学研究和任务态神经影像学研究。这些模型提供了有影响力但部分相左的观点：前者认为右半球功能随年龄增长衰退更显著，而后者则提出随年龄增长功能偏侧化普遍降低。值得注意的是，这两个模型在近期文献中仍被积极讨论和修正。

利用大规模数据集和先进分析技术的近期神经影像学研究，揭示了大脑结构和功能不对称性随年龄变化更为细微的模式。例如，已有研究报告了皮质厚度和微结构不对称性的年龄相关改变，但这些改变的方向和程度在不同研究间存在差异。皮质复杂性的区域差异也被证明随年龄变化，同时伴随着静息态功能网络偏侧化的改变。

值得注意的是，Korbmacher等人近期的一项多变量分析表明，半球脑年龄（脑年龄估算的半球特异性扩展）的左右差异随年龄增长而减小，这与老年个体半球偏侧化降低的假说一致。

这种全局性降低的发生，尽管大多数区域指标在生命后期显示出增加的不对称性，提示整体半球轮廓的年龄相关趋同可能与持续存在甚至增强的局部差异并存。同时，大脑不对称性的异常模式已被发现与衰老相关疾病有关，并且在AD中观察到皮质萎缩的不对称性存在可靠证据。

虽然这些发现强调了大脑不对称性在衰老中的相关性，但这些大脑不对称性的决定因素及其衰老轨迹仍不完全清楚。需要进一步研究来阐明其基础及临床意义。

基于这一空白，本研究采用了上述提出的全局大脑不对称性框架，该方法可能比传统的、基于特定区域的单变量方法对年龄相关变化更为敏感。本研究旨在考察全局大脑不对称性在成年期如何变化，以及它是否表现出疾病特异性的改变。这些分析进而旨在为全局大脑不对称性的功能相关性提供进一步支持。

在本研究中，作者采用先进的机器学习技术，从多变量角度建模大脑皮层的左右半球差异，并随后探讨了全局大脑不对称性的功能相关性。

具体而言，作者首先在一个年轻成人数据集[人类连接组计划（HCP）：N=1113，22至37岁]中应用了集成机器学习框架，基于形态学指标（即皮质厚度、表面积和体积）训练了用于区分两个半球的预测模型。

作者还通过整合一系列使用互补数据集的功能注释分析，探讨了作者建模结果的功能相关性（见材料与方法）。为了在群体水平上进一步研究全局大脑不对称性与衰老相关疾病（如AD和PD）之间的关联（见结果），作者随后将所提出的模型应用于一项大规模衰老队列研究[即英国生物样本库；N=43,919，44至82岁]。

该队列纳入了健康衰老个体以及AD或PD患者。不同年龄的预测准确率反映了全脑不对称性模式的年龄相关变化，而患者中预测准确率的变化则表明多变量大脑不对称性偏离了年轻成年人的状态。最后，作者考察了相关遗传变异对全局大脑不对称性衰老的影响，以探索在衰老相关疾病中观察到的这种偏离的遗传相关性。

众所周知，载脂蛋白E（APOE）基因的常见变异与AD相关，也可能与PD中的认知和运动功能衰退有关。因此，作者研究了那些未被诊断为AD或PD、但携带不同APOE基因型的个体，是否表现出不同的年龄相关变化。

综上所述，作者的研究建立了结构不对称性、偏侧化功能以及健康和疾病状态下大脑衰老之间的联系，并探讨了该联系背后潜在的遗传相关性。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu9309