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第五章 寄生虫感染的免疫

来源:www.bioon.com 2007-08-08 12:22

第五章 寄生虫感染的免疫

  人体对寄生虫感染常出现不同程度的抵抗能力,表现为一系列的免疫反应。所谓免疫就是机体排除异己,包括病原体和非病原体的异体物质,或改变了性质的自身组织,以维持机体的正常生理平衡。一般将免疫分为非特异性免疫(先天性免疫)和特异性免疫(获得性免疫)。前者作用不是针对某一抗原性异物,而且往往是先天性的;后者具有针对性,包括体液免疫和细胞免疫。这些免疫反应必须由抗原物质进入机体,刺激免疫系统后才形成。

  一、先天性免疫

  先天性免疫是人类在长期的进货过程中逐渐建立起来的天然防御能力,它受遗传因素控制,具有相对稳定性;对各种寄生虫感染均具有一定程度的抵抗作用,但没有特异性,一般也不十分强烈。先天性免疫包括有:

  皮肤、粘膜和胎盘的屏障作用。

  吞噬细胞的吞噬作用,如中性粒细胞和单核吞噬细胞,后者包括血液中的大单核细胞和各组织中的吞噬细胞。这些细胞的作用,一方面表现为对寄生虫的吞噬、消化、杀伤作用,另一方面在处理寄生虫抗原过程中参与特异性免疫的致敏阶段。

  体液因素对寄生虫的杀伤作用,例如补体系统因某种原因被活化后,可参与机体的防御功能;人体血清中高密度脂蛋白(HDL)对虫有毒性作用。

  二、获得性免疫

  寄生虫侵入宿主后,抗原物质刺激宿主免疫系统,常出现免疫应答(immune response),产生获得性免疫,对寄生虫可发挥清除或杀伤效应,对同种寄生虫的再感染也具有一定抵抗力,称为获得性免疫。但是,获得性免疫中也有非特异的免疫效应,是一个相互联系、复杂的动态过程。

  (一)寄生虫的抗原

  1.寄生虫抗原的特点

  (1)复杂性、多源性:大多数寄生虫是一个多细胞结构的个体,并且都有一个复杂的生活史,因此寄生虫抗原比较复杂,种类繁多。其化学成分可以是蛋白质或多肽、糖蛋白、糖脂或多糖。就来源而言(来自虫体、虫体表膜、虫体的排泄分泌物或虫体蜕皮液、囊液等)可概括为体抗原(somatic antigen)和代谢抗原(metabolic antigen)。体抗原中包括来自表膜的表面抗原(surface antigen);代谢抗原有各腺体分泌物、消化道排泄物、幼虫蜕皮液等。虫体体表、虫体排泄分泌物内或虫体寄生的细胞表面表达的抗原均可与宿主免疫系统直接接触,属于免疫学上重要的抗原。

  (2)具有属、种、株、期的特异:寄生虫生活史中不同发育阶段既具有共同抗原,又具有各发育阶段的特异性抗原,即期特异性抗原。共同抗原还可见于不同科、属、种或株的寄生虫之间,这种特点反映在免疫诊断方面,经常产生交叉反应。一般认为特异性抗原比较重要,它的分离、提纯和鉴定有助于提高免疫诊断的特异以及在研究免疫病理、寄生虫疫苗等方面是一项重要工作。近年来单克隆抗体及DNA重组技术的应用,推动了寄生虫抗原的研究。

  2.寄生虫的循环抗原 寄生虫循环抗原(circulating antigen CAg)系指生活虫体排放到宿主体液内的大分子微粒,主要是排泄分泌物或脱落物中具有抗原特性,并且能被血清免疫学试验所证明(检出)的物质。早在50年代末期,有人证实血吸虫病和锥虫病CAg的存在,直到70年代才引起人们注意注意。由于循环抗体在患者治疗后仍能长期存在,故不能区别现症感染和既往感染,不宜作疗效考核之用。一般认为检测CAg能提示有活早存在,可用于判断现症患者及评价疗效等,因此CAg成为一种诊断靶抗原。随着对寄生虫CAg研究的不断深入,认识到它在寄生虫病发生发展和病理生理中的作用和地位,对CAg的研究内容已扩展到消长、转归等规律性探索,从而对其在免疫病理和免疫调节机制中的作用有所认识。根据目前的研究工作表明,对CAg的研究正在逐步扩大病种,深入基础研究,不断发展检测技术。

  (二)免疫应答

  寄生虫抗原致敏免疫系统,诱发免疫应答,这是一个由多种免疫活性细胞和免疫分子(补体、细胞因子、免疫球蛋白等)参与作用的复杂过程。免疫应答的发生过程包括抗原的处理与呈递、T细胞的激活和淋巴因子的产生以及免疫效应。

  1.抗原的处理和呈递致敏宿主免疫系统之前,寄生虫抗原需先经过抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)和处理。APC分布很广,包括巨噬细胞、树突细胞等。巨噬细胞对抗原摄取、加工处理,然后有效地呈递抗原给淋巴细胞,引起免疫应答的最大效应。经巨噬细胞处理的抗原其免疫原性较强,巨噬细胞尚有调节及贮存抗原的作用,以便较长期地将抗原信息传递给淋巴细胞。所以抗原呈递是诱发获得性免疫的重要环节。

  2.T细胞的激活和淋巴因子产生 根据T细胞表面CD抗原的不同,将T细胞分为两个主要亚群:CD4+和CD8+T细胞。辅助性T细胞(TH)和迟发性超敏感性T细胞(Td )属于CD4+ T细胞;细胞毒性T细胞(CTL)和抑制性T细胞(TS)属于CD8+T细胞。基于胞因子分泌类型的不同又将CD4+T细胞分为两个亚型:CD4+-TH1和CD4+-TH2细胞,前者分泌γ干扰素(IFN-γ)和白细胞介素2(IL-2);后者分泌IL-4和IL-5等。CD4+T细胞对抗体生成提供协助,介导迟发性超敏感性应答和识别主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子抗原;CD8+T细胞伴有细胞毒性和抑制性功能,并识别MHC的Ⅰ类分子抗原。

  巨噬细胞表面的寄生虫抗原和MHCⅡ分子抗原被T细胞表面的受体分别识别,同时巨噬细胞分泌白细胞介素1(IL-1),两种细胞相互接触,在IL-1作用下,使静止的T细胞被激活。激活的辅助性T细胞(TH1及TH2)产生多种淋巴因子(lymphokine,LK),促进淋巴细胞和造血细胞的增殖、分化和成熟。同时可诱导B细胞转化为浆细胞,分泌不同类型免疫球蛋白,共同参与免疫应答。

  初步实验证明,宿主在受到寄生虫侵袭时,可能CD4+细胞首先被激活而释放细胞因子如IL-2等,这些细胞因子再刺激CD8+细胞,CD8+细胞活化后,通过直接细胞毒作用或分泌细胞因子而发挥效应,使CD4+细胞的作用得以放大。T细胞亚群和细胞因子在寄生虫感染的免疫中起着重要的作用,它们的作用不是孤立的,而是相互联系,相互作用又相互制约。

  3.免疫效应大致可分为抗体依赖性和非抗体依赖性两类。前者又称体液免疫,是抗体直接作用或介导其它免疫分子作用于寄生虫;后者又称细胞免疫,由效应细胞或其产物介导下杀伤寄生虫。

  (1)体液免疫:是抗体介导的免疫效应。抗体属免疫球蛋白,包括IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。寄生虫感染早期,血中IgM水平上升,随着时间的延长IgG上升。在蠕虫感染,一般IgE水平升高,而肠道寄生虫感染则分泌IgA上升。

  抗体可单独作用于寄生虫,使其丧失侵入细胞的能力。例如伯氏疟原虫子孢子单克隆抗体的Fab部分与疟原虫子孢子表面抗原的决定簇结合,使子孢子失去附着和侵入肝细胞的能力;有的抗体结合寄生虫相应抗原,在补体参与下,通过经典途径激活补体系统,使寄生虫溶解。例如非洲锥虫病人血清中的IgM、IgG在补体参与下,可溶解血内的锥虫;抗体还可结合寄生虫表面抗原,其Fc部分与效应细胞(如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等)上的Fc受体结合,使效应细胞能吞噬寄生虫。如血中疟原虫和裂殖子或感染疟原虫的红细胞与抗体结合以后,可被巨噬细胞或单核细胞吞噬。

  (2)细胞免疫:是淋巴细胞和巨噬细胞或其他炎症细胞介导的免疫效应。当致敏T细胞再次接触相应抗原后,释放多种淋巴因子,例如巨噬细胞趋化因子(MCF),可使巨噬细胞移动到局部,聚集于病原体周围;巨噬细胞活化因子(MAF),可激活巨噬细胞,增强吞噬能力和杀伤作用。例如:激活的巨噬细胞可杀伤在其胞内寄生的利什曼原虫。

  (3)体液和细胞协同作用:在寄生虫感染中,常见的有抗体依赖、细胞介导的细胞毒性(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)产生的免疫效应。ADCC对寄生虫的作用需要特异性抗体如IgG或IgE,结合于虫体,然后效应细胞(巨噬细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞)通过Fc受体附着于抗体,通过协同作用发挥对虫体的杀伤作用。在组织、血管或淋巴系统寄生的蠕虫中,ADCC可能是宿主杀伤蠕虫(如血吸虫童虫、微丝蚴)的重要效应机制。

  (三)免疫类型

  宿主感染寄生虫后,产生获得性免疫即特异性免疫应答,通常寄生虫感染的获得性免疫比较弱。由于宿主和寄生虫的种类以及宿主与寄生虫之间相互关系的不同,特异性免疫应答大致可分为以下两型:

  1.消除性免疫(sterilizing immunity)宿主能消除体内寄生虫,并对再感染产生完全的抵抗力。例如热带利什曼原虫引起的东方疖,宿主获得免疫力后,体内原虫完全被清除,临床症状消失,而且对再感染具有长期的、特异铁抵抗力。这是寄生虫感染中少见的一种免疫状态。

  2.非消除性免疫(non-sterilizing immunity)这是寄生虫感染中常见的一种免疫状态。大多数寄生虫感染可引起宿主对再感染产生一定程度的免疫力,但是,对宿主体内原有的寄生虫不能完全被清除,维持在一个低水平,临床表现为不完全免疫。一旦用药物清除体内的残余寄生虫后,宿主已获得的免疫力便逐渐消失。例如人体感染疟原虫后,体内疟原虫未被清除,维持低虫血症,但宿主对同种感染具有一定的抵抗力,称为带虫免疫(premunition)。又如血吸虫感染,活的成虫可使宿主产生获得性免疫力,这种免疫力对体内原有的成虫不发生影响,可以存活下去,但对再感染时侵入的童虫有一定的抵抗力,称为伴随免疫(concomitant immunity)。非消除性免疫与寄生虫的免疫逃避和免疫调节有关。

  三、免疫逃避

  寄生虫与宿主长期相互适应过程中,有些寄生虫能逃避宿主的免疫效应,这种现象称免疫逃避(immune evasion)。寄生虫能在有免疫力的宿主体内增殖,长期存活,有多种复杂的机制,包括寄生虫表面抗原性的改变如抗原变异、抗原伪装,也可通过多种破坏机制改变宿主的免疫应答等。但是,任何一种寄生虫的存活机制均未能完全搞清楚。

  1.抗原性的改变 寄生虫表面抗原性的改变是逃避免疫效应的基本机制。有些寄生虫在宿主体内寄生虫时,其表面抗原性发生变异,直接影响免疫识别,例如非洲锥虫在宿主血液内能有顺序地更换其表被糖蛋白,产生新的变异体,而宿主体内每次产生的抗体,对下一次出现的新变异体无作用,因此寄生虫可以逃避特异性抗体的作用。这种抗原变异(antigenie variation)现象也见于恶性疟原虫寄生的红细胞表面。

  抗原伪装(antigenic disguise)是寄生虫体表结合有宿主的抗原,或者被宿主的抗原包被,妨碍了宿主免疫系统的识别。例如曼氏血吸虫肺期童虫表面结合有宿主的血型抗原(A、B和H)和主要组织相容性复合物(MHC)抗原。这类抗原来自宿主组织而不是由寄生虫合成的,因此宿主抗体不能与这种童虫结合,为逃避宿主的免疫攻击创造了条件。

  2.抑制或直接破坏宿主的免疫应答寄生在宿主体内的寄生虫释放出可溶性抗原,大量存在下可以干扰宿主的免疫反应,有利于寄生虫存活下来。表现为:与抗体结合,形成抗原体复合物,抑制宿主的免疫应答。如曼氏血吸虫感染者血清中存在循环抗原,可在宿主体内形成可溶性免疫复合物。实验证明,这种复合物可能改变宿主免疫反应,如抑制嗜酸性粒细胞介导的对童虫的杀伤,抑制淋巴细胞转化等。也可表现为直接破坏特异的免疫效应分子,例如,枯氏锥虫的锥鞭毛体的蛋白酶能分解附着于虫体上的抗体,使虫体上仅有Fab部分,而无Fc部分,因而不能激活补体以导致虫体的溶解。

  另外,有几种寄生虫感染中发现有免疫抑制因子。这种因子来自寄生虫本身,或存在于宿血液中。例如感染枯氏锥虫的小鼠血清中就有一种物质能在体内或体外经激活抑制细胞而抑制抗体反应。这种物质是分子量为200000的蛋白质。越来越多的证据表明,寄生虫感染中或在感染的某些阶段,寄生虫可引起宿主的全身性或局部免疫抑制。

  四、寄生虫性变态反应

  宿主感染寄生虫以后所产生的免疫反应,一方面可以表现为对再感染的抵抗力,另一方面也可发生对宿主有害的变态反应(allergy),又称超敏反应(hypersensitivity reaction)。变态反应是处于免疫状态的机体,当再次接触相应抗原或变应原时出现的异常反应,常导致宿主组织损伤和免疫病理变化。按Gell 和Coombs关于变态反应的分类,寄生虫感染的变态反应也可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型,分别称为速发型,细胞毒型、免疫复合物型,迟发型或细胞免疫型。

  1.速发型(过敏反应型) 此型多见于蠕虫感染。蠕虫的变应原刺激机体产生特异性Ige 抗体,IgE有亲细胞性,吸附在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面,当过敏原再次进入机体后,与IgE抗体结合,使肥大细胞、嗜碱性粒细胞产生脱颗粒变化,从颗粒中释放出许多活性介质如组胺、5-羟色胺、肝素、类胰蛋白酶等。各种介质随血流散布全身,作用于皮肤、粘膜、呼吸道等效应器官,引起血管扩张、毛细血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等,分别引起荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘等临床症状。重者可因全身小血管扩张而引起过敏性休克。例如血吸虫尾蚴引起的尾蚴性皮炎属于局部过敏反应;包虫囊壁破裂,囊液吸收入血而产生过敏性休克属全身性过敏性反应。

  2.细胞毒型 这型变态反应是抗体(IgM、IgG)直接作用于相应的细胞膜上的抗原,在补体、巨噬细胞作用下造成的损伤反应。细胞毒型的作用方式有:补体依赖性细胞毒作用;抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC);促进巨噬细胞的吞噬作用等。在黑热病、疟疾患者,寄生虫抗原吸附于红血细胞表面,特异性抗体(IgG或IgM)与之结合,激活补体,导致红细胞溶解,出现溶血,这是黑热病或疟疾贫血的原因之一。

  3.免疫复合物这型变态反应是抗原与抗体特异性结合,形成免疫复合物,在组织中沉着引起的炎症反应。当免疫复合物在血管壁或组织内沉着,激活补体,产生趋化因子,将中性粒细胞吸引至局部,中性粒细胞吞噬免疫复合物过程中脱颗粒,释放出一系列溶酶体酶类,造成血管壁及其周围组织损伤。例如疟疾和血吸虫病患者常常出现肾小球肾炎,是由于免疫复合物在肾小球内沉着所引起的。

  4.迟发型或细胞免疫型 此型变态反应是由T细胞介导引起的免疫损伤。致敏的T细胞再次接触同时抗原时,出现分化、增殖、并释放出多种淋巴因子,吸引、集聚并形成以单核细胞浸润为主的炎症反应,甚至引起组织坏死。已证明,血吸虫虫卵肉芽肿是T细胞介导的迟发型变态反应。

  在寄生虫感染中,有的寄生虫病可同时存在几型变态反应,甚为复杂多变,例如血吸虫病可有速发型、免疫复合物型及迟发型变态反应同时存在。

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