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用RNA干扰抑制肺癌

来源:健康报 2007-07-10 09:28

向生物体内注入微小片段双链RNA,会干扰生物体本身的RNA“信使”功能,导致相应蛋白质无法合成,从而“关闭”特定基因,这就是2006年因获得诺贝尔奖而轰动一时的RNA干扰作用。早在2001年的时候,国外学者发现了RNA干扰作用不仅存在于植物中,在哺乳动物中也同样存在。随后,各国科学家都迅速反应起来,大家从各个不同的角度试图将这一理论尽早应用于临床,其中对于视网膜黄斑变性和艾滋病的研究已经先后进入临床试验并初显疗效。我国复旦大学附属中山医院呼吸疾病研究所的学者们也从2002年开始着手研究RNA干扰技术抑制非小细胞肺癌。



  在非小细胞肺癌的多种治疗手段中,除了“老三样”——手术、化疗和放疗外,今后靶向治疗将成为第四个主要方法,尤其是对于那些使用传统治疗方法疗效不好的晚期患者,靶向治疗因其使用简单、方便、副作用小等优势,将发挥越来越大的作用。

  目前在临床上应用最为广泛的靶向治疗药物是易瑞沙,尽管对于一些患者具有明显甚至是神奇的疗效,然而在总体人群中其总有效率并不是很高,在欧美大约10%,东亚地区30%。因此,2001年当得知RNA干扰现象也存在于人类本身时,我们也和国外同行同时起步,进行了肺癌细胞中RNA干扰现象的研究,期望有朝一日能有所突破从中找到更好的靶向治疗药物。



  现有药物疗效有限

  以往的研究早已发现,表皮生长因子受体(EGFR)在包括非小细胞肺癌等上皮源性肿瘤中过度表达,与肿瘤增生、转移、放化疗敏感性下降关系密切,是极具发展前途的基因治疗靶位。因此不少靶向治疗药物都是以此为向导,在众多细胞中准确找到肿瘤细胞,而后将其消灭的。EGFR蛋白横跨在细胞膜表面,因而与细胞内外都有联系。现有的靶向治疗药物通常是作用于细胞内表皮生长因子酪氨酸激酶位点,而后影响生长因子信号传导,进而影响细胞内蛋白质的合成,导致细胞凋亡。然而,即便都是表皮生长因子,只有当其在肿瘤细胞内的结合位点有突变时才更易使肿瘤细胞凋亡,这就是为什么现有靶向治疗药物在有些患者可以有神奇的疗效,而在另一些患者则疗效甚微的原因。



  RNA干扰治疗肺癌理论可行

  从理论上讲,RNA干扰技术能专一性地切断整段信使RNA,影响细胞内整个表皮生长因子的蛋白质合成,后者的变异与否自然也就不会影响治疗效果,因此用RNA干扰有可能取得比现有EGFR抑制剂更好的疗效。沿着这个思路,我们进行了一系列研究,目的就是观察RNA干扰技术是否能有效抑制非小细胞肺癌(NSCLC)细胞EGFR的表达,进而了解这种技术是否有可能用于治疗非小细胞肺癌。

  我们首先在体外化学合成EGFR序列特异性双链RNA(dsRNA),而后转染肺癌细胞株并检测EGFR表达的变化。结果发现dsRNA-EGFR可有效抑制非小细胞肺癌特定细胞株EGFR的表达,抑制细胞增生,将更多的细胞阻滞在G0-G1期,提高细胞对顺铂的敏感性,用种植肿瘤的裸鼠做体内试验,也取得了较好的抗肿瘤效果,RNA干扰技术为NSCLC基因治疗提供了新策略。



  展望

  RNA干扰作为一种新的、强有力的研究工具,已在功能基因组学领域呈现出巨大的应用前景,其快速、有效、容易操作、序列特异性强等优点,在某种程度上可以替代传统的反义核酸技术和基因敲除技术。基于RNA干扰策略的基因治疗,比较以前的基因治疗方法有不少优势,例如作用稳定、效率高、不需整合到基因组等,因此在药物开发上它得到广泛重视,发现RNA干扰现象虽然不足十年,成为研究热点只有六年时间,但其发展突飞猛进,已有多种相关药物在临床开发中。RNA干扰相关专利主要掌握在国外,值得庆贺的是有关RNA干扰治疗肺癌的技术我们获得了国家发明专利授权,在相关药物开发上可有一席之地。一旦世界上基因转染载体技术方面获得突破,基于RNA干扰技术的全新治疗药物有望广泛用于肿瘤治疗。

            复旦大学附属中山医院呼吸疾病研究所教授白春学张新(郑颖

璠整理)
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