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Nature:清华大学参与表观遗传学DNA甲基化的突破研究

来源:生物通 2007-02-05 08:45

    来自海德堡德国癌症研究中心(German  Cancer  Research  Center,DKFZ)分子胚胎学部,以及清华大学生物科学与技术学院的研究人员锁定活性DNA去甲基化分子机理研究,发现一种称为生长停滞与DNA损伤诱导蛋白45a(growth  arrest  and  DNA-damage-inducible  protein  45  alpha,Gadd45a)的蛋白在活性DNA去甲基化(active  DNA  demethylation)过程中的关键作用,是表观遗传学DNA甲基化研究的一大突破。这一研究成果公布在《Nature》杂志网络版上。 

     参予这一研究的中方人员是清华大学生物科学与技术学院的吴维(Wei  Wu,音译)博士。 

     DNA甲基化是一种在植物和许多动物不同组织中转录基因沉默的稳定表观遗传标记,它是由DNA甲基转移酶(DNA  methyl-transferase,  Dnmt)催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶(mC)的一种反应,在真核生物DNA中,5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基。DNA甲基化在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用,是目前新的研究热点之一。

    目前虽然DNA甲基化转甲基酶机制研究的比较清楚,但是DNA去甲基化的功能和机制仍然属于生物学倍受争议的研究领域。之前来自加州大学的华人科学家朱健康教授等人发现ROS1是一种对于拟南芥DNA去甲基化重要的5-methylcytosine  DNA  糖基酶,是植物去甲基化研究的重要成果(详细见著名华人教授解析甲基化倍受争议问题)。 

     在这篇文章中,Guillermo  Barreto等人发现Gadd45a(一种功能为维持基因组稳定性,DNA修复以及细胞生长抑制作用的细胞核内蛋白)在活性DNA去甲基化过程中扮演着关键的角色。研究人员证明Gadd45a的过量表达会激活甲基化沉默报告质粒(methylation-silenced  reporter  plasmid),并且促使全部的DNA去甲基化。进一步研究发现Gadd45a的敲除会导致基因表达沉默,和DNA的高度甲基化。

    在非洲爪蟾卵母细胞oct4活性去甲基化研究中,研究人员还发现Gadd45a会被特异性的集中在去甲基化位点,同时DNA修复会导致去甲基化活跃,而Gadd45a会与DNA修复核酸内切酶XPG相互作用,并且后者也是前者作用的必需条件。
    这些研究成果都说明Gadd45a在DNA去甲基化方面起到了重要作用,而这种作用是通过促进DNA修复,去除甲基化标记,从而减少表观遗传基因的沉默。 

                  

部分英文原文:

Gadd45a promotes epigenetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation

Guillermo Barreto1,3, Andrea Schäfer1,3, Joachim Marhold2, Dirk Stach2, Suresh K. Swaminathan1, Vikas Handa1, Gabi Döderlein1, Nicole Maltry1, Wei Wu1,4, Frank Lyko2 and Christof Niehrs1

  1. Division of Molecular Embryology,
  2. Division of Epigenetics, German Cancer Research Center, Im Neuenheimer Feld 280, D-69120 Heidelberg, Germany
  3. These authors contributed equally to this work.
  4. Present address: Department of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, 100084 Beijing, China.

Correspondence to: Christof Niehrs1 Correspondence and requests for materials should be addressed to C.N. (Email: niehrs@dkfz.de).

DNA methylation is an epigenetic modification that is essential for gene silencing and genome stability in many organisms. Although methyltransferases that promote DNA methylation are well characterized, the molecular mechanism underlying active DNA demethylation is poorly understood and controversial1, 2. Here we show that Gadd45a (growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 alpha), a nuclear protein involved in maintenance of genomic stability, DNA repair and suppression of cell growth3, 4, has a key role in active DNA demethylation. Gadd45a overexpression activates methylation-silenced reporter plasmids and promotes global DNA demethylation. Gadd45a knockdown silences gene expression and leads to DNA hypermethylation. During active demethylation of oct4 in Xenopus laevis oocytes5, Gadd45a is specifically recruited to the site of demethylation. Active demethylation occurs by DNA repair and Gadd45a interacts with and requires the DNA repair endonuclease XPG. We conclude that Gadd45a relieves epigenetic gene silencing by promoting DNA repair, which erases methylation marks.

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附:

清华大学生物系概况

    清华大学生物系创立于1926年,是我国近代较早开展生物学教育和科学研究基地之一,曾为我国培养了一大批知名的生物学家,中国科学院生物学部的院士中有30余位曾就读于清华大学或在清华大学工作过。1952年全国高等院校院系调整时清华大学生物学并入其它院校,致使清华大学的生命科学研究与教学一度中断。1984年恢复建系,并更名为生物科学与技术系,简称生物系。 

     二十年来,依托清华大学的理工优势,生物系广聘海内外优秀人才,抓住机遇,快速发展,已成为我国生物科学与技术领域具有鲜明特色的重要教学基地和科学研究基地之一。

    生物科学与技术系现设有生物学一级学科和海洋生物学二级学科。目前的主要研究方向包括:膜分子生物学、分子生物物理学、结构生物学、蛋白质组学、分子酶学、分子免疫学、分子细胞生物学、发育生物学、神经生物学、微藻生物学、海洋生物学、生物信息与系统生物学、蛋白质药物、生物芯片、微生物学与发酵工程、植物分子生物学与基因工程、生物医用材料与组织工程、中药现代化与生物制剂等。

    科研教学机构有生物物理与结构生物学研究所、生物化学与分子生物学研究所、细胞与发育生物学研究所、生物技术研究所、海洋生物技术研究所、分子细胞生物学中心、中药研究室和生物学实验教学中心。合作研究机构有生物膜与膜生物工程国家重点实验室、蛋白质科学教育部重点实验室、生物信息学教育部重点实验室、生物芯片北京国家工程研究中心、清华大学药物研究所、清华大学生物信息与系统生物学研究所、清华大学-隆力奇生物科技研究所。

    生物科学与技术系一直重视学科建设、师资队伍建设与人才培养工作。生物物理学科是教育部所属高校中最早批准的生物物理领域中的重点学科,具有博士学位授予权;1998年生物化学与分子生物学学科被批准为博士点;同年获准设立生物学博士后流动站;2000年获得生物学一级学科博士学位授予权,2001年生物物理学和生物化学与分子生物学学科被评为国家重点学科;2005年获得海洋生物学二级学科博士点。作为全国理科(生物学)基础科学研究与人才培养优秀基地和教育部生命科学与技术人才培养基地,生物科学与技术系连续被评为双优基地,同时,生物系实验教学中心被正式评为首批国家实验教学示范中心。

    全系现有教师44人,其中教授30人(博士生导师27人),副教授11人,具有博士学位者占77%,3/4为50岁以下中青年教师;双聘教授11人,副教授5人。师资队伍中有中国科学院院士2人,教育部长江学者特聘教授9人、长江讲座教授1人,国家教学名师奖获得者1人,香港求是杰出青年奖得主3人,国家杰出青年基金获得者14人,教育部跨世纪人才4人,清华大学百人计划10人,国家“973”项目首席科学家3人,全国一级学会理事长2人。在校本科生647人,在读博士生264名、硕士生171名,在站博士后研究人员19人。

    生物系为加强科研平台建设,先后购置、更新了一批先进的科学仪器设备,包括500MHz核磁共振波谱仪、透射式电子显微镜、生物大分子晶体X-射线衍射系统、荧光光谱仪、动态光漫散射仪、圆二色光谱仪、差热扫描分析仪、DNA合成仪、DNA扫描仪、同位素荧光分析仪、凝胶成像系统、流式细胞仪、二维电泳系统、系列SGI工作站、高速、超高速系列离心机及成套高压液相色谱系统等,仪器设备总数3800台,设备总值8700万元,其中10万元以上大型设备近135台(套),大型设备总值超过5000万元。

 

更多原文链接:http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature05515.html

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