JAMA Neurol：长期服用新的ALS药物有望稳定渐冻人症患者的症状

历史上，患有肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称为渐冻人症）的患者会经历神经功能的持续衰退，最终丧失移动、说话、进食或呼吸的能力。如今，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员及其合作者报告称，长期使用一种名为tofersen的新药（该药已获得FDA批准用于治疗一种遗传性的致命性ALS），可以延缓症状进展和死亡，并且大约四分之一的参与者症状趋于稳定或有所改善。

这些新发现发表于12月22日的《JAMA Neurology》，提供了由WashU Medicine共同领导的tofersen 3期试验及其开放标签扩展研究的长期随访结果，这些研究是FDA在2023年批准该药用于治疗这种罕见ALS形式的基础。

"在这种类型的ALS中，能够在三到五年内阻止疾病进展并实现病情改善是前所未闻的，"该研究的第一作者、WashU医学院神经病学David Clayson教授、WashU医学中心ALS中心联合主任Timothy M. Miller医学博士说道。

"与我们对这些参与者的预期相比，tofersen显示了益处，约有25%的参与者经历了改善。这些结果带来了希望，我们可以改变这种毁灭性疾病的进程，并且我们乐观地认为，我们也能对其他形式的ALS做到这一点。"

tofersen旨在治疗由名为SOD1的基因变异引起的ALS，这种变异约占ALS病例的2%。3期试验的早期结果显示该药减少了神经退行性变，促使FDA于2023年通过加速批准途径批准了该药。该药专门针对此类ALS设计，部分基于WashU医学院开展的研究，它能够阻断突变的SOD1蛋白的产生。

现在，关于长期使用tofersen的新数据表明，经过大约三年的治疗，一个研究组中大约四分之一的参与者症状趋于稳定，甚至在握力和呼吸功能方面出现功能性改善。

我的目标是能够再次踮起脚尖站立

2023年，时年41岁、从事管道工工作20年的Rickey Malloy得知自己患有SOD1-ALS，尽管他的家族中没有该病史。在向不同专家寻求答案一年多后，他被转诊至WashU医学院ALS中心，在那里得到诊断，并获处方开具了当时刚刚获得FDA批准的tofersen。该药每月通过直接注射到脊髓周围的脑脊液中给药。

"我已经用药两年了，我感觉相当好，"Malloy说。"我腿部肌肉痉挛和抽筋的情况大大减少了——它帮助巨大。我的物理治疗团队增加了更多锻炼和步行，甚至上下楼梯也变得更容易。我的目标是能够再次踮起脚尖站立。我现在是在增强力量，而不仅仅是维持它。"

美国约有20,000人患有ALS，也称为卢伽雷氏症。该疾病会杀死控制行走、说话、吞咽和呼吸所需肌肉的神经细胞。SOD1-ALS患者从症状出现起的平均预期寿命为两到三年。

根据Miller和该研究的共同作者、神经病学教授、WashU医学院ALS中心联合主任Robert Bucelli医学博士的说法，与历史上对ALS疾病进展的认知相比，像Malloy这样接受tofersen治疗的患者所获得的改善是改变生命的。

"患者对tofersen的反应存在差异——它并非对每个人都有效，"Bucelli说。"但对于那些确实有显著反应的患者来说，他们能够保持在开始用药时所拥有的独立性，这本身就是一个奇迹。"

Malloy的改善非常明显，以至于他最近接受了一次全膝关节置换手术。一年多前，他曾被告知不符合手术条件，因为他的ALS病情太严重。

"Rick的诊断过程极其艰难，并且仍然是我们面临的最具挑战性的经历之一，"他的妻子Jenny Malloy说，并指出她的丈夫在被转诊至WashU医学院前，一年多的时间里看了许多专家。

"与WashU医学院团队的联系成为了我们迫切需要的转折点。我们无比感激那些毕生致力于寻找ALS治疗方法的医生和研究人员。他们对答案的不懈追求，为曾经感觉黑暗且不确定的道路带来了光明。这种药物不仅仅是治疗，它带来了希望、进步和治愈可能性的重新信念。"

阻止神经衰退

Tofersen是一种称为反义寡核苷酸的药物，它能干扰靶蛋白（在此情况下是SOD1）的活性。Miller及其同事——加州大学圣地亚哥分校的Don Cleveland博士和圣地亚哥神经病学研究中心的Richard Smith医学博士，以及生物技术公司Ionis Pharmaceuticals的合作者，率先开发了反义寡核苷酸作为SOD1-ALS的潜在治疗方法。同样的方法正被用于靶向其他形式ALS和其他神经退行性疾病中的其他有害蛋白。

生物技术公司Biogen和Ionis Pharmaceuticals与Miller实验室共同开发了名为tofersen（商品名为Qalsody）的SOD1反义寡核苷酸。Biogen资助了该药的临床研究。3期临床试验持续了六个月，比较了接受tofersen的参与者和接受安慰剂的参与者。

在六个月期结束时，所有参与者都有机会作为开放标签扩展研究的一部分接受tofersen。最初的108名临床试验参与者中，有46人完成了3.5到5.5年的随访研究（具体取决于他们的入组时间）。

研究人员观察到，在早期开始用药并继续参与开放标签扩展研究的参与者中，大约有四分之一的人在力量和功能方面有所改善，并得出结论：与典型的ALS相比，接受tofersen治疗的参与者总体上ALS疾病进展要慢得多。与疾病的预期自然病程相比，tofersen也延长了生存期。通常情况下，SOD1-ALS患者在症状出现后只能存活两年多一点，而在这项研究中，至少有一半的参与者在研究结束时（研究开始近五年后）仍然存活。

尽管两个组别之间的差异（一组在前六个月服用tofersen，另一组在前六个月服用安慰剂，然后在开放标签扩展研究开始时转为服用tofersen）在三年时均未达到统计学显著性，但数值趋势支持更早开始用药的组别。与此同时，与对该疾病典型自然病程的了解相比，两组参与者的情况都好于预期，这进一步证明了tofersen的疗效。

两组在三年时缺乏统计学显著差异，很可能与研究设计有关，该设计允许所有最初服用安慰剂的参与者在六个月时开始接受tofersen。作者认为，在几年的治疗过程中，tofersen治疗时长的这种相对较小的差异，可能使得早期和晚期开始用药组之间的差异难以显现，即使与典型的SOD1-ALS进展相比，两组都经历了更慢的疾病进展。

最常见的副作用包括头痛、操作相关疼痛、跌倒、背痛和肢体疼痛。九名参与者（9%）出现了更严重的神经系统副作用，主要是炎症性的，这些副作用通过额外治疗得到了成功处理。

一项新的多中心临床试验正在进行中，旨在评估tofersen对已知携带SOD1基因变异但尚未出现疾病症状的人群，是否能有效预防或延迟SOD1-ALS的发生。Bucelli正在领导WashU医学院试验点的研究。

"我们感谢许多帮助使tofersen成为SOD1-ALS成功、可用治疗方法的人们：资助者、科学界同事、临床试验研究者、其他合作伙伴，特别是为这项研究付出了大量时间和精力的研究参与者，"Miller说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Timothy M. Miller et al, Long-Term Tofersen in SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis, JAMA Neurology (2025). DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.4946.