Circulation：肝脏里有个“调脂旋钮”？新蛋白发现或改写心血管病与脂肪肝治疗

在心血管疾病与脂肪肝日益成为全球健康重负的今天，科学家们仍在不断探索体内血脂调控的精密网络。心血管疾病常年位居全球死因前列，而代谢功能障碍相关的脂肪肝病（既往称非酒精性脂肪肝病）影响着全球约四分之一的人口，这两大健康难题背后，有一个共同的“核心分子”—载脂蛋白B（apoB），其是组装和分泌脂蛋白、将肝脏中的胆固醇和脂肪运往血液的关键。长久以来，科学界对apoB蛋白形成后的命运研究颇多，但对于控制其生成的“指令”—APOB信使RNA（mRNA）如何在体内保持稳定却知之甚少。

日前，一篇发表在国际杂志Circulation上题为“HELZ2 Regulates ApoB mRNA Stability to Modulate Fatty Liver Disease and Atherosclerosis”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们为我们揭开了这一谜团的关键一角，文章中，他们通过一项巧妙的前向遗传学筛选发现了一个名为HELZ2的蛋白质，其竟是调控APOB mRNA稳定性的“主宰”，直接影响着肝脏向血液中释放的胆固醇颗粒数量，这一发现可能为治疗动脉粥样硬化和脂肪肝病开辟一条全新的道路。

意外发现：一个突变带来的“平衡术”

文章中，研究人员利用诺贝尔奖得主布鲁斯·博伊特勒实验室开发的大规模随机诱变小鼠筛选技术寻找影响脂质代谢的新基因，他们注意到一些小鼠的肝脏脂肪异常堆积，却并未伴随体重增加。顺藤摸瓜，研究者锁定了一个名为HELZ2的基因上发生的功能获得性突变（L1833P，被命名为“科尔比”突变）。

这个突变的效应非常有趣：携带该突变的小鼠，肝脏中APOB mRNA的稳定性显著下降，导致apoB蛋白合成减少，其直接后果是血液中由apoB组装成的低密度脂蛋白（LDL，即“坏胆固醇”）和甘油三酯等脂蛋白颗粒变少了，小鼠因此对动脉粥样硬化产生了明显的抵抗能力。然而硬币的另一面是，脂肪因为运不出去，在肝脏里“安了家”，导致了脂肪肝。

研究者表示，我们可以把HELZ2想象成肝脏和血液循环之间的一个“调节旋钮”，把它调高，血液里的胆固醇就降低，但肝脏脂肪会增加；把它调低，效果则相反，这种平衡关系使得HELZ2成为一个格外有潜力的治疗靶点。

机制揭秘：在蛋白质诞生前就“动手”

这一发现之所以重要在于它揭示了一个全新的调控层级，以往的研究大多聚焦于apoB蛋白合成后如何被降解或组装，而HELZ2的作用要早得多—它在蛋白质的“蓝图”阶段就插手了。研究者指出，大多数先前的研究关注的是apoB形成之后发生了什么，让我们惊讶的是，HELZ2的作用要早得多，它通过控制apoB的信息（即mRNA）在蛋白质被生产出来之前能存活多久来发挥作用。

具体机制上， HELZ2蛋白能直接结合APOB mRNA，并利用其自身的解旋酶活性促进该mRNA的降解，那个意外发现的突变正是增强了HELZ2的解旋酶活性，从而“加速销毁”了APOB的制造指令；反之，在缺乏HELZ2的小鼠中，APOB mRNA水平升高，肝脏脂肪在喂食高脂饮食后反而减少。

为了确认HELZ2在肝脏中的特异性作用足以产生全局影响，研究人员还构建了肝脏特异性诱导过表达HELZ2的小鼠模型。结果令人信服：仅仅适度上调肝细胞中的HELZ2，就足以降低APOB mRNA水平并改变脂质代谢，完美“复刻”了功能获得性突变的状态，这强有力地支持了其作用机制。

这项研究的亮点在于，它不仅发现了一个全新的关键调控因子，更揭示了心血管健康与肝脏脂肪沉积之间一个内在的、此消彼长的分子“跷跷板”，这解释了为何临床上一些降低血液胆固醇的有效策略有时会伴随肝脏脂肪增加的副作用，也提示未来任何针对此通路的药物设计都需要精细地平衡利弊。目前，他汀类药物是降低胆固醇、防治心脑血管疾病最常用的武器。但研究者认为，靶向HELZ2可能在未来提供一种不同的思路来减少有害的脂蛋白，同时，谨慎地调节HELZ2的活性也可能为治疗脂肪肝病打开新的大门。

研究者表示，我们能够在RNA水平上控制apoB，这一想法代表了我们对胆固醇调控认知的一个重大转变，它给了我们一个新的分子杠杆（也可能是一套新的工具）来应对这些疾病。当然，从发现到临床应用还有很长的路要走，这项研究主要基于小鼠模型，其在人体中的确切作用和安全性有待进一步验证；但无疑，HELZ2的发现为理解脂质代谢的复杂网络添上了一块关键拼图，让我们看到了通过精准调控一个“分子旋钮”，来同时干预两大流行代谢疾病的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yiao Jiang,Zhao Zhang. HELZ2 Regulates ApoB mRNA Stability to Modulate Fatty Liver Disease and Atherosclerosis, Circulation (2025). DOI:10.1161/circulationaha.125.076468