大脑的“油门”为肿瘤而踩？《Cell》揭秘神经元与致命胶质瘤的“邪恶共生”
来源：iNature 2026-02-12 09:50
研究结果表明，中脑胆碱能远距离投射促进了与活动相关的DMG的生长，这与对健康OPCs的平行增殖效应是相似的。
谷氨酸能神经元活动会促进少突胶质前体细胞（OPCs）以及包括弥漫性中线胶质瘤（DMG）在内的各类肿瘤的增殖。然而，投射至产生 DMG 的中线结构的神经调节性脑干神经元的作用尚未得到探究。
2025年8月21日，斯坦福大学Michelle Monje及Karl Deisseroth共同通讯在Cell 在线发表题为Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling的研究论文，该研究证明，中脑胆碱能神经元活动以一种环路依赖的方式调节 OPC 和 DMG 的增殖。对胆碱能脑脚桥核（PPN）进行光遗传刺激可促进脑桥中的胶质瘤生长，而对后背侧延髓核（LDT）的刺激则会驱动丘脑中的增殖。
携带 DMG 的小鼠在整个疾病过程中表现出更高的乙酰胆碱释放量和更高的胆碱能神经元活动。在共培养中，胆碱能神经元会促进 DMG 的增殖，而乙酰胆碱会直接作用于 DMG 细胞。单细胞 RNA 测序显示，原始 DMG 样本中 CHRM1 和 CHRM3 的表达水平较高。药物或基因阻断 M1/M3 受体会消除胆碱能活动驱动的 DMG 增殖。综合来看，这些研究结果表明，中脑胆碱能远距离投射促进了与活动相关的DMG的生长，这与对健康OPCs的平行增殖效应是相似的。
神经系统的活动已成为癌症的重要驱动因素，并强有力地推动了原发性脑癌（称为胶质瘤）的起始和生长。这些驱动基因突变大多由编码组蛋白 H3 的基因的致癌突变所引起，通常发生在脑桥中，并被称为弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）。H3K27M 改变的驱动基因突变也出现在丘脑和脊髓中。
在每个位置起源的 DMG 肿瘤通常会扩散到中线区域，并显著涉及脑干。无论这些中线结构中的具体位置如何，DMG 都起源于并类似于少突胶质细胞谱系前体细胞，并且在调节少突胶质细胞前体细胞（OPC）及其恶性对应物方面存在众多机制上的相似之处。
OPC 与神经元之间有广泛的交流，通过神经元与 OPC 的突触以及通过诸如 BDNF 等旁分泌因子进行。神经元活动促进 OPC 的增殖、少突胶质细胞生成以及适应性髓鞘变化，这些变化有助于健康大脑中的多种功能，包括记忆和学习。同样地，神经元活动也会促进神经胶质瘤的增殖和侵袭。
文章模式图（图源自Cell ）
神经元对神经胶质瘤细胞的这些促进生长的作用所涉及的机制包括活动调节的旁分泌因子信号传导以及直接的神经元与神经胶质瘤的突触通信。在胶质母细胞瘤和神经胶质瘤中都能发现谷氨酸能、AMPA 受体介导的神经元与神经胶质瘤的突触，而使神经胶质瘤细胞去极化的 GABA 能神经元与神经胶质瘤的突触则更倾向于在神经胶质瘤中出现。
迄今为止，研究重点主要集中在谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元对神经胶质瘤病理生理过程的影响上，而关于神经调节神经元类型的效应（除了针对胶质母细胞瘤中胆碱受体亚型的治疗潜力之外）仍基本未被探索。神经调节回路对于胆碱能神经元群（DMG）来说尤为重要，因为它们常位于脑干位置，并且大多数神经调节神经元核的轴突投射到中枢神经系统中大多数中线结构上。
特别地，胆碱能中脑核团（在此语境中，“核”一词指的是协同执行特定神经功能的神经元群落），如后背侧被盖核（LDT）和脑脚桥核（PPN），会投射到胆碱能神经元群产生的中线结构处，这突显了这些胆碱能神经元调节胆碱能神经元群病理生理过程的潜力。在此，检验了这一假设，并发现胆碱能神经元活动以回路依赖的方式驱动健康OPCs和胆碱能神经元群的增殖。
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00618-X
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