Circ Res：上海交通大学李毅刚团队发现NUAK1-SYNE1-YAP1通路，为心肌缺血再灌注损伤提供新靶点

机械敏感性核信号传导参与心肌缺血再灌注损伤，但NUAK1（AMPK相关激酶5）的底物和机制仍不清楚。

2026年6月22日，上海交通大学李毅刚团队在Circulation Research在线发表题为“NUAK1 Inhibition Alleviates Ischemia-Reperfusion Injury via SYNE1-YAP1”的研究论文。该研究发现激酶NUAK1通过磷酸化核膜蛋白SYNE1，调控核力学感知与YAP1转录活性的新机制。

研究发现，在I/R应激下，NUAK1的快速下调会“释放”SYNE1，促进其降解，从而解除对YAP1入核的“闸门”，激活心肌细胞的内源性保护程序，显著减少心肌损伤。这一发现为开发“限时”靶向NUAK1的治疗策略提供了坚实的理论基础。

蛋白激酶是一类重要的可靶向酶，协调细胞应激反应。NUAK1和NUAK2是AMPK相关激酶家族的成员，是LKB1等上游主激酶的已知下游靶点，将重要的能量应激信号与细胞骨架组织、细胞存活、迁移以及生理和病理环境下的转录控制联系起来。然而，NUAK1在心肌中的直接机制研究仍然有限。

值得注意的是，NUAK1在心肌中稳定表达，且其表达量远高于NUAK2，提示NUAK1可能代表心肌细胞中功能上主要的NUAK家族激酶。这些观察提出了NUAK1可能参与I/R期间心肌细胞应激适应的可能性；然而，其在I/R期间的心脏底物和下游通路尚未被确定。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

该研究证实，仅在血管再灌注的急性期短暂抑制 NUAK1（NUAK家族SNF1样激酶1），就能破坏核膜骨架蛋白 SYNE1（含spectrin重复序列的核膜蛋白1） 的稳定性，解除 Yes相关蛋白1（YAP1） 入核限制，启动心肌自身修复程序，最终缩小心肌梗死范围、改善远期心脏结构重塑。同时团队也明确了该靶点的使用边界，持续长期抑制 NUAK 反而会损伤心肌稳态，为临床 PCI 术中同步开展心肌保护药物研发提供了扎实理论支撑。

参考消息：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.126.328256