Cell论文“精准拆弹”：PD-1 CAR-T细胞靶向清除致病T细胞，重塑多发性硬化免疫微环境

多发性硬化是一种中枢神经系统慢性自身免疫性脱髓鞘疾病，主要影响青壮年。传统认为其由自身反应性T细胞攻击髓鞘所致，但近年来B细胞及其分泌的抗体在疾病进展中的作用日益受到重视。B细胞耗竭疗法（如抗CD20单抗）的疗效证实了B细胞的重要性，但部分患者对治疗无应答或复发，提示存在更复杂的T-B细胞协同致病机制。

B细胞耗竭疗法对多发性硬化（MS）有效，但仍有部分患者复发，凸显了更精准干预手段的必要性。为了识别新的治疗靶点，研究人员在一项新的研究中构建了来自非炎症对照、MS患者及其他神经炎症性疾病患者的脑脊液（CSF）、大脑和血液的单细胞RNA测序（scRNA-seq）图谱。他们发现MS患者脑脊液中存在疾病相关的类别转换免疫球蛋白G⁺（IgG⁺）B细胞和浆细胞富集。无偏分析鉴定出一种罕见的、疾病富集的活化T细胞亚群——具有T细胞受体（TCR）限制性、表达PD-1且具有B细胞招募特征的滤泡辅助T样细胞（Tfh-like）。

为了靶向这一群体，研究团队开发了靶向PD-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，这些细胞能够选择性地清除致病性PD-1⁺ CD4 T细胞，并在局部释放IL-10。这一策略在中枢神经系统（CNS）炎症小鼠模型中减轻了神经炎症，重编程了局部免疫环境，并改善了临床结局。这些发现定义了MS中一个定位于中枢神经系统的适应性免疫回路，并提出可编程的PD-1 CAR T细胞作为干预这一回路的新策略。

PD-1（程序性死亡蛋白1）是T细胞表面抑制性受体，在慢性感染和肿瘤中常作为“耗竭”标志。但是在这项研究中，PD-1⁺ Tfh样细胞并非耗竭，而是活化且具有辅助B细胞分化的功能，它们可能通过驱动致病性自身抗体的产生而加剧MS。

CAR T细胞疗法已在血液肿瘤中取得革命性成功，但将其应用于自身免疫病尚在早期。本研究创新性地将CAR T细胞设计为“双重功能”——既通过PD-1靶向清除致病T细胞，又充当局部IL-10“微型工厂”，在炎症部位释放抗炎细胞因子，实现“清除+保护”的组合效应。

IL-10是一种强效抗炎细胞因子，但全身应用有免疫抑制和感染风险。本研究将IL-10的释放设计为依赖于炎症信号（如炎症微环境中的特定酶或低氧条件），从而实现“按需”释药，提高局部疗效并降低全身副作用。