吸烟不仅伤肺，还会伤眼！PNAS：香烟烟雾通过表观遗传，改写视网膜细胞命运，加速 AMD 失明风险

吸烟会伤眼早已是共识——吸烟者患年龄相关性黄斑变性（AMD）的风险是非吸烟者的四倍，而 AMD 是全球 50 岁以上人群视力损伤和失明的主要原因。但长期以来，吸烟究竟如何一步步损害眼睛、推动眼病进展，一直是未解之谜。

近日，发表在《PNAS》的一项研究给出了关键答案：约翰・霍普金斯医学院的研究团队发现，吸烟不仅会释放自由基损伤眼部组织，更会通过表观遗传改变，诱导视网膜色素上皮细胞（RPE）产生 “退行性异质性”，就像给细胞的基因 “上锁”，使其功能失调，最终加速 AMD 发生。

这项由美国国立卫生研究院资助的研究，通过单核 RNA 测序（snRNA-seq）和单核染色质可及性测序（snATAC-seq）技术，深入剖析了吸烟对眼睛的影响。研究人员分别对 3 月龄（对应人类青年期）和 12 月龄（对应人类中年后期）的小鼠进行实验，包括注射香烟烟雾凝集物（CSC）模拟急性暴露，以及连续四个月每天暴露于香烟烟雾模拟慢性暴露，同时分析了人类捐赠视网膜组织样本，全面揭示了吸烟与 AMD 的关联机制。

视网膜色素上皮细胞（RPE）是眼睛的 “守护者”，负责维持感光细胞的健康，其功能失调是 AMD 发病的核心环节。研究发现，无论是急性还是慢性吸烟暴露，都会让年轻和年老小鼠的 RPE 细胞出现异常——原本功能统一的 RPE 细胞会分化出一个 “去分化” 的异常细胞簇，这些异常细胞的核心功能基因（如 Slc6a20a、Myrip）表达显著降低，染色质可及性也全面下降。染色质可及性的降低就像基因被 “锁住”，导致细胞无法正常激活与衰老相关的关键通路，包括基因组稳定性维护、线粒体功能调节、蛋白质稳态维持等。

更关键的是，年轻小鼠和年老小鼠的异常 RPE 细胞，展现出截然不同的 “抗压能力”。年轻小鼠的去分化 RPE 细胞，会启动代偿机制——主动上调与线粒体功能、蛋白质稳态、自噬、炎症调控相关的 “衰老标志基因”，这些基因就像细胞的 “自救工具”，能帮助细胞在吸烟应激下存活；而年老小鼠的去分化 RPE 细胞，完全丧失了这种代偿能力，相关基因表达不足，最终大量死亡。通过 TUNEL 分子标记实验验证，12 月龄小鼠暴露于 CSC 后，60% 的去分化 RPE 细胞会凋亡，而 3 月龄小鼠的异常细胞死亡率极低。

这种 “退行性异质性” 在慢性吸烟暴露的小鼠中更为明显。连续四个月每天接触香烟烟雾的小鼠，RPE 组织中健康细胞（标记基因 Ankfn1 阳性）数量显著减少，异常细胞（标记基因 Ctsl 阳性）大量增殖，且异常细胞形态发生改变——从正常的鹅卵石状变得肥大、细长，进一步证实吸烟会持续重塑 RPE 细胞群体，推动其向病理状态转变。

为验证小鼠实验的临床相关性，研究团队分析了人类捐赠的视网膜组织：两位不吸烟的无 AMD 患者、一位吸烟的无 AMD 患者和一位早期 AMD 患者。结果令人震惊：不吸烟者的 RPE 细胞形成单一健康集群，而吸烟者和早期 AMD 患者的黄斑区 RPE 细胞，均出现了与小鼠模型高度相似的 “退行性异质性”——存在明显的去分化细胞簇，RPE65、OTX2 等关键功能基因表达降低，且早期 AMD 患者的异常细胞比例更高。进一步对比发现，人类和小鼠的异常 RPE 细胞中，有 1698 个基因的表达变化完全重合，这些基因大多涉及衰老相关通路，证实吸烟诱导的 RPE 细胞表观遗传改变，是跨物种的共性机制，直接与 AMD 发病相关。

研究还揭示，吸烟诱导的表观遗传改变，主要影响 MAPK 和 PI3K-AKT 这两大关键信号通路。这两条通路调控着细胞增殖、存活和分化，其基因表达下调与染色质可及性降低密切相关，意味着吸烟通过 “表观遗传锁闭” 这些通路，让 RPE 细胞失去自我修复和存活能力。更值得警惕的是，这种表观遗传改变并非暂时损伤，而是会长期影响细胞功能，即使没有持续吸烟，已发生的异质性也可能持续推动眼病进展。

“过去我们只知道吸烟释放的自由基会伤眼，现在发现，表观遗传改变才是更隐蔽、更持久的风险因素。” 首席研究员、威尔默眼科研究所视网膜科主任 James T. Handa 医学博士表示。这些发现表明，吸烟对眼睛的伤害远超想象，其通过改写 RPE 细胞的表观遗传命运，诱导退行性异质性，一步步摧毁眼睛的 “防御系统”。

未来，研究团队计划进一步探索年龄增长与持续吸烟暴露的协同作用，明确哪些表观遗传改变是可逆的，哪些是永久的，为开发针对性干预手段奠定基础。对于普通人而言，这项研究再次敲响警钟：戒烟不仅能保护呼吸系统和心血管，更是守护视力、远离 AMD 失明风险的关键举措。

参考文献：

Krishna Kumar Singh et al, Molecular underpinnings of induced degenerative heterogeneity in the retinal pigment epithelium, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2505412123.