清华大学发表最新Cell论文！

来源：生物世界 2026-01-29 17:15

该研究揭示了 GPCR 信号转导调控的新模式，为 GPCR 药物开发提供了新的思路。

G 蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）是人类基因组中最大的膜蛋白受体超家族，也是最重要的药物靶点之一，大约三分之一的临床药物是通过 GPCR 介导其治疗作用，这凸显了其巨大的治疗相关性。

GPCR 的信号转导主要依赖其下游的 G 蛋白和 β-arrestin 蛋白，然而，G 蛋白信号通路和 β-arrestin 信号通路一直被认为存在“非此即彼”的互斥关系。因此，揭示调控 GPCR 活性的新方法，有望产生独特的药理学特征。

2026 年 1 月 27日，清华大学药学院/北京生物结构研究中心/清华大学-北京大学生命科学联合中心刘翔宇团队（何国栋、孙沁心、许心宇为论文共同第一作者，许心宇为论文共同通讯作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：A GPCR-G protein-β-arrestin megacomplex enabled by a versatile allosteric modulator 的研究论文。

该研究通过建立一种新型 GPCR 药物筛选策略（SPS 方法），鉴定发现一种原用于艾滋病治疗的临床药物阿扎那韦（atazanavir）是多种 GPCR 的通用型正向别构调节剂（pan-positive allosteric modulator，pan-PAM），并能够介导 GPCR 下游 G 蛋白信号通路的持续激活。冷冻电镜结构揭示阿扎那韦以分子胶水的方式促进 GPCR-G 蛋白-β-arrestin超级复合物的形成，从而实现 G 蛋白和 β-arrestin “化敌为友”的共存。

该研究揭示了 GPCR 信号转导调控的新模式，为 GPCR 药物开发提供了新的思路。

在这项最新研究中，研究团队利用自主研发的生存压力选择（survival pressure selection，SPS）方法，这是一个用于 GPCR 激动剂发现的高通量平台，成功鉴定出了一种变构配体——阿扎那韦（atazanavir），它能够稳定 GPCR-G 蛋白-β-arrestin 超级复合物，从而在内化后介导持续的受体信号转导。

值得注意的是，阿扎那韦在包括 GPR119、β1AR 和 β2AR 在内的多个 Class A GPCR 中表现出泛受体激活作用，证明了这种调控机制的广泛适用性。

该研究的亮点：

建立了一种基于酵母的 SPS 系统用于 GPCR 激动剂筛选；

确定阿扎那韦氏 Class A GPCR 的通用正向变构调节剂；

阿扎那韦诱导持续的 G 蛋白信号转导和超级复合物形成；

阿扎那韦介导 β-arr1 的钟摆式结合，从而促进超级复合物的形成。