ACS Nano：给肿瘤里的“保安”发武器！科学家发明“体内制造”CAR巨噬细胞疗法

在全球范围内，癌症是第二大死因。2020年有近1000万人死于癌症，其中约90%的癌症死亡由实体瘤引起。肺癌、胃癌、肝癌等实体瘤因其致密的组织结构，如同“铜墙铁壁”，传统免疫细胞难以有效浸润和发挥功能，这也是以CAR-T为代表的细胞疗法在实体瘤中屡屡受挫的关键原因。

针对这一困境，一篇发表在国际杂志ACS Nano上题为“In Situ Chimeric Antigen Receptor Macrophage Therapy via Co-Delivery of mRNA and Immunostimulant”的研究报告中，来自韩国科学技术院等机构的科学家们独辟蹊径，他们不再从患者体内“抽调”免疫细胞到体外“培训”，而是选择直接在肿瘤内部将已有的“叛军”就地改造为“精锐部队”。

突破传统：从“体外制造”到“体内重编程”

传统的CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中战绩辉煌，但在实体瘤面前却像“拳头打在棉花上”。近年来，CAR-巨噬细胞疗法被视为下一代免疫治疗的有力竞争者。巨噬细胞作为先天免疫系统的主力军，不仅能直接吞噬癌细胞，还能唤醒和激活周围的“友军”，形成强大的协同抗癌火力。

然而，现有的CAR-巨噬细胞疗法仍需走“老路”：抽血、分离细胞、体外基因改造、扩增、回输。整个过程耗时数周、成本高昂，且改造后的细胞回输后，在敌对的肿瘤微环境中容易“失活”或“叛变”。研究者表示，这就像把士兵空降到敌后，却不给他们地图和补给。于是研究人员转换思路：为什么不直接策反已经潜伏在肿瘤内部的“敌军”呢？肿瘤周围富集着大量“肿瘤相关巨噬细胞”，它们本应是抗癌战士，却被肿瘤“洗脑”和压制，转而帮助肿瘤生长和转移。

 “特洛伊木马”脂质纳米颗粒

这项研究中，研究人员设计了一种能被巨噬细胞高效摄取的脂质纳米颗粒作为“特洛伊木马”。这个“木马”肚子里藏着两样关键货物：1）编码CAR的mRNA：相当于识别癌细胞的“导航地图”和攻击指令；2）STING激动剂：一种强效免疫刺激剂，相当于激活巨噬细胞战斗状态的“号角”和“肾上腺素”。

当这种“特洛伊木马”被直接注射到肿瘤内部，周围的巨噬细胞会迅速将其吞噬。随后，mRNA在细胞内翻译出CAR蛋白，使巨噬细胞获得精准识别癌细胞的能力。与此同时，STING激动剂被释放，强烈激活巨噬细胞本身的免疫活性，并重塑肿瘤微环境，使其从一个“免疫抑制的冷肿瘤”转变为“免疫活跃的热肿瘤”。

疗效验证：局部注射，全身响应

在黑色素瘤小鼠模型中，这种“体内制造”的增强型CAR-巨噬细胞展现出了强大的威力：1）局部肿瘤生长被显著抑制；2）被激活的CAR-巨噬细胞表现出更强的癌细胞吞噬能力；3）更重要的是，疗法激活了全身性的抗肿瘤免疫反应，显示出潜在的 “远端效应” ，即对未被直接注射药物的转移灶也可能产生抑制效果。

这意味着，一次局部的注射，有可能引发全身性的抗癌“连锁反应”。这项名为 “原位CAR-巨噬细胞疗法” 的策略，实现了三大关键突破：1）绕过复杂的体外制造流程：无需抽血、培养、基因工程改造和回输，极大简化了生产链，降低了时间和金钱成本；2）直接靶向肿瘤微环境：利用肿瘤内部现成的巨噬细胞进行改造，细胞无需适应新环境，且能立即投入战斗；3）联合免疫激活：STING激动剂的共递送，解决了巨噬细胞在肿瘤中被抑制的难题，使其能保持强大且持久的抗肿瘤表型。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jun-Hee Han,Erinn Fagan,Kyunghwan Yeom, et al.In Situ Chimeric Antigen Receptor Macrophage Therapy via Co-Delivery of mRNA and Immunostimulant. ACS Nano. doi:10.1021/acsnano.5c09138.