Sci Adv：把"酸中毒"变成导航仪，北京化工大学柳朝永等团队发现乳酸梯度让蛋白药自己找到病灶

传统药物递送策略常受脱靶效应、生物利用度低及病灶部位药物蓄积不足等问题的困扰，这些因素均限制了其临床疗效。相比之下，靶向药物递送通过将治疗药物特异性导向病变组织，提供了一种变革性方案，从而在增强作用部位药物浓度的同时，最大限度地降低全身毒性。

这种空间精准度的提升使得治疗剂量得以降低，并减少了对健康组织的附带损伤。通过提高药物的定位性与特异性，靶向递送还有助于克服生理屏障，使其对癌症、慢性炎症及急性损伤等疾病的治疗尤为有效。

为实现选择性递送，研究者已开发出多种靶向策略，包括被动靶向、主动靶向、刺激响应性靶向以及基于免疫或细胞的靶向方法。传统上，被动靶向由增强渗透与滞留效应来解释，但新近研究揭示了促成肿瘤蓄积的其他机制，包括能量依赖性的跨内皮转运以及吞噬细胞介导的运输与滞留。

主动靶向则利用功能性配体，例如能与病变细胞上过表达受体选择性结合的单克隆抗体、多肽或适配体，从而促进受体介导的摄取。刺激响应性系统被设计为响应环境因素（如酸性pH值、升高的氧化还原电位或酶活性）而释放载荷。

基于免疫与细胞的策略则利用免疫细胞（如工程化T细胞与巨噬细胞）或间充质干细胞固有的归巢能力，这些细胞能迁移至炎症、恶性肿瘤或损伤部位。尽管上述每种方法均具备特定优势，但其疗效常受限于生物异质性、受体表达的可变性以及病变微环境的复杂性。

图1.在小鼠异种移植模型中，n（RTX）显示出更好的抑制转移性NHL的功效（摘自Science Advances ）

许多病理状态的一个共同特征是糖酵解水平升高，以及由此导致的乳酸过量生成所引起的pH稳态失调。在生理条件下，细胞外pH值通过缓冲系统、呼吸调节及肾功能被严格维持在7.4附近。相反，在病理组织（尤其是肿瘤与炎症部位）中，由于糖酵解通量升高，表现出细胞外酸化。

例如，癌细胞优先利用有氧糖酵解（即瓦博格效应），导致乳酸蓄积和局部酸化。同样，炎症组织中活化的免疫细胞反映促炎信号而上调糖酵解，这亦加剧了细胞外酸中毒。这些过程建立了一个pH梯度：酸性更强的核心区域被周围组织中接近生理pH值的区域所包围，这是许多病变部位（而非健康组织）的一个物理化学标志。

本文提出将乳酸酸梯度介导的靶向（LaGET）作为一种通用的病变部位靶向策略。生物表面（包括细胞膜以及磷脂、糖蛋白和硫酸化蛋白聚糖等细胞外基质组分）携带净负电荷。在病理组织中，过量的质子从酸性核心向外扩散，形成一个连续的pH梯度。

经工程化改造的药物载体在生理pH值下维持近中性状态，但能反映酸化作用而获得递增的正电荷；当这些载体沿此梯度向内移动时，它们会逐渐质子化。这导致载体与带负电组织之间的静电引力同步增强，而物理距离同步减小。其结果是空间分布的电化学自由能降低，而静电交互作用放大，从而驱动载体定向性地向病变部位移动。

与需要特定分子识别的受体-配体策略相比，该机制仅依赖于病理环境中广泛保守的物理化学特征，即细胞外酸性与表面负电性，从而为靶向药物递送提供了一个不依赖受体且具有普适性的平台。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4570