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《细胞》:一石二鸟!哥大团队发现可激活固有免疫并阻断PD-1/L1通路的重要抗癌靶点

来源:奇点糕 2024-02-03 11:59

小鼠实验结果显示,敲除SMARCAL1主要会激活由CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答,且cGAS-STING通路的激活和PD-L1表达水平的下降都不可或缺。

癌细胞为了实现免疫逃逸,搞出了各种各样的诡计和花招,有的时候奇点糕也确实要感叹一句“魔高一尺”。比如最近,哥伦比亚大学团队在《细胞》发表的一项研究成果,就起底了癌细胞是如何“一石二鸟”,借助同一个调控因子、以两种不同机制抑制抗肿瘤免疫应答的。

 

这项研究显示,参与DNA损伤应答的调控因子SMARCAL1既可帮助癌细胞维持基因组稳定性,抑制cGAS-STING通路激活的下游固有免疫应答,又可与转录因子AP-1家族成员蛋白JUN协作,在表观遗传层面调控癌细胞的PD-L1表达水平上调,属实罪孽深重;但站在抗癌治疗的角度,以SMARCAL1作为治疗靶标,也能实现“一箭双雕”,有力激活抗癌免疫。

 

论文核心内容总结

 

各位应该都熟悉PARP抑制剂“合成致死”的原理,靶向特定的DNA损伤修复因子,让癌细胞无法顺利修复DNA损伤,它们就可能“自取灭亡”;而在癌症免疫治疗时代,靶向DNA损伤修复因子还有另一重价值:即使癌细胞没有直接自毁,基因组不稳定性的加剧也可能激活cGAS-STING通路等固有免疫应答机制,就类似奇点糕前段时间提到的“崩坏开关”。

 

而哥大团队研究的出发点还不止于此,研究者们希望找到一种既调控机体固有抗肿瘤免疫应答,又会影响PD-L1表达水平的DNA损伤修复因子,主动来个“一箭双雕”,像此前就有研究发现,PARP抑制剂处理能上调癌细胞PD-L1表达水平,这样就方便联合治疗了。

 

借助CRISPR-Cas9技术,研究者们在三阴性乳腺癌(TNBC)细胞系中,开始筛选同时与PD-L1表达水平和固有免疫激活标志物、转录因子IRF3水平有关的目标,共找到了22个在IRF3高表达、PD-L1低表达细胞中表达富集的潜在对象,其中就有SMARCAL1,将它敲除确实有双重功效:癌细胞PD-L1表达水平下降的同时,IRF3也被诱导激活,提示固有免疫活跃,干扰素刺激基因(ISGs)和各种细胞因子水平的变化也可作为佐证。

 

敲除SMARCAL1可成功激活“双重功效”

 

进一步分析显示,敲除SMARCAL1确实加剧了癌细胞基因组的不稳定性,表现包括自发性DNA断裂、染色质桥、微核形成增多等等,其中微核就会被细胞内的胞浆DNA感受器cGAS识别,进而激活cGAS-STING依赖性的固有抗肿瘤免疫应答。

 

而SMARCAL1对PD-L1表达水平的影响,则涉及表观遗传层面的染色质可及性,相对独立于其参与DNA损伤应答的机制:敲除SMARCAL1后,PD-L1基因染色质上的3个关键调控区域,特别是上调PD-L1表达的P3区域将不再可及,意味着SMARCAL1可诱导癌细胞的PD-L1表达上调,而SMARCAL1要发挥这种作用,不仅需要保留自身的ATP酶活性,还要与转录因子AP-1家族成员蛋白JUN协作才行。

 

SMARCAL1上调PD-L1表达水平的作用机制

 

小鼠实验结果还显示,敲除SMARCAL1主要会激活由CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答,且cGAS-STING通路的激活和PD-L1表达水平的下降都不可或缺;在敲除SMARCAL1的基础上进一步联合免疫检查点抑制剂(抗PD-L1或CTLA-4单抗)可实现协同增效;来自人类癌症患者数据库的资料也证实,对免疫治疗有应答患者的SMARCAL1表达水平也确实较低。

 

既然SMARCAL1的存在,能帮癌细胞同时抑制固有免疫和PD-1/L1免疫检查点通路,那把它敲掉就是“皆大欢喜”了,而且在奇点糕的认知中,这类“一箭双雕”的抗癌靶点之前还真不多,期待相应的抑制剂药物赶紧问世吧~

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