Nature：挑战经典理论！肺癌之王“小细胞肺癌”的真正起源，竟不是我们想了多年的那种细胞！

肿瘤细胞的可塑性是癌症的一个标志，它促进了细胞命运的多样性、肿瘤的进展和治疗耐药性。然而，驱动可塑性的内在和外在线索在很大程度上仍不明确，肿瘤细胞起源在影响可塑性中的作用仍不清楚。神经内分泌癌（NE）是一种侵袭性肿瘤，遍布全身，包括肺、前列腺、胰腺和胃肠道。

这些肿瘤的簇状亚群依赖于谱系特异性癌基因POU2F3。虽然簇状癌尚未在临床上被区分出来，但它们在转录上与其他NE类型不同，可能对治疗有独特的反应。对于簇状肿瘤的起源和驱动它们的基因改变，人们知之甚少，部分原因是缺乏具有代表性的模型。

小细胞肺癌（SCLC）是最致命的NE癌之一，5年生存率低于7%。SCLC包括不同的分子亚型：SCLC-A(ASCL1+), SCLC-N（NEUROD1+）和SCLC-P (POU2F3+)，以及缺乏这些标记物的有争议的第四组，被描述为YAP1+，间充质和/或炎症。人类SCLC表现出肿瘤内亚型异质性和可塑性，特别是在A、N和Y状态之间。SCLC-P是否通过可塑性产生仍然未知。

文章模式图（图源自Nature ）

公认的SCLC起源细胞是肺神经内分泌细胞（PNEC），这是一种罕见的表达ASCL1的化学感觉细胞。然而，在动物模型中，SCLC突变的PNEC不能产生SCLC-P。SCLC-P预后最差，由簇状谱系转录因子驱动，怀疑起源于簇状/刷状细胞，因其顶端微绒毛感知和响应病原体而得名。

干细胞样肺基底细胞可在损伤修复过程中分化为ASCL1+ PNECs、POU2F3+簇状细胞和FOXI1+离子细胞，提示它们可能是NE和簇状肿瘤命运的桥梁。尽管基底细胞可引起SCLC，但其在NE-簇可塑性中的作用仍不明确。

该研究使用多种SCLC基因工程动物模型，证明了基底细胞起源（但不是公认的神经内分泌起源）产生神经内分泌簇样肿瘤，高度概括了人类SCLC。基底源性SCLC的单细胞克隆分析进一步揭示了意想不到的转录状态，包括Atoh1+状态，以及神经内分泌簇可塑性的谱系轨迹。

在基底细胞中，人类簇状SCLC中丰富的遗传改变，包括高MYC、PTEN缺失和ASCL1抑制，共同促进簇状肿瘤的发生。944例人SCLC的转录组学显示基底样亚群和簇状离子细胞样状态，它们在癌症状态和正常基底细胞损伤反应机制之间具有显著的保守性。总之，这些数据表明基底细胞可能是SCLC和其他神经内分泌簇癌的起源，这可以解释神经内分泌簇异质性，为靶向谱系可塑性提供新的见解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09503-z